脊髓小脑共济失调1

常染色体显性遗传性小脑变性疾病通常被称为“脊髓小脑性共济失调”（SCA），尽管“脊髓小脑性共济失调”是一个混合术语，指的是临床体征和神经解剖区域（Margolis，2003）。神经病理学家将SCA定义为小脑性共济失调，其脑干和脊髓受累程度不同，该疾病的临床特征是由于小脑及其传入和传出连接的变性引起的，涉及大脑干和脊髓（Schols等。 ，2004；Taroni和DiDonato，2004）。

脊髓小脑共济失调1（SCA1）是由6p22号染色体上的共济失调蛋白-1基因（ATXN1; 601556）中的扩展（CAG）n三核苷酸重复序列引起的。

Phenotype-Gene Relationships

历史上，Harding（1982）提出了常染色体显性遗传性小脑共济失调（ADCA）的临床分类。ADCA I的特征是小脑性共济失调与各种相关的神经系统特征相结合，例如眼肌麻痹，锥体束和锥体外系体征，周围神经病变和痴呆。ADCA II的特征是小脑性共济失调，相关的神经系统特征以及黄斑和视网膜变性的其他发现。ADCA III是纯净的迟发性小脑共济失调形式，没有其他功能。SCA1，SCA2（183090）和SCA3或马查多·约瑟夫病（109150），被认为是ADCA I的形式。这3种疾病在分子水平上分别通过在6p24-p23、12q24.1和14q32.1上的CAG重复扩增来表征。SCA7（607640）是ADCA II的一种形式，它是由3p13-p12染色体上ATXN7基因（607640）中的CAG重复扩增引起的。SCA5（600224），SCA31（117210），SCA6（183086），和SCA11（600432）与表型最暗示ADCA III相关联。但是，Schelhaas等（2000年）指出，在不同形式的SCA之间存在显着的表型重叠，并且在每个亚型内表型具有显着的变异性。

脂桥小脑萎缩症和遗传性共济失调的经典文献一般包括Konigsmark和Weiner（1970）的文献，他们确定了5种类型的脂桥小脑萎缩症，Berciano（1982），Harding（1993），Schelhaas等（2000）和Margolis（2003）。

▼ 临床特征
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SCA1的症状通常始于生命的第三个或第四个十年，最常见于30岁左右。除了小脑征象，还有上运动神经元征象和伸肌足底反应。可能会发生非自愿的盘状运动。Menzel（1890），Wagoner等人（1890）报告了常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的特征家族（1938）和德斯图尼斯（1944）。

Schut（1950）和Schut and Haymaker（1951）在由范德伯格（ Vandenberg）所描述的一个大家族中描述的这种疾病的临床和病理图像都是可变的。症状从脊髓小脑共济失调到痉挛性截瘫。鉴定为OPCA的一种形式是基于在下橄榄核和小脑中主要病理学的存在以及桥脑受累程度的变化。脊髓显示出前运动角细胞的可变损失以及脊髓小脑束和后部真菌的变化。颅神经IX，X和XII参与是另一个明显特征。

Nino等（1980）报道了一个家庭，其平均发病年龄为38.8岁。除共济失调外，受影响的人还表现出较低的延髓麻痹，反射亢进，扫描和爆发性言语，不协调以及某些情况下运动神经传导缓慢。神经病理学发现包括小脑，脑桥和橄榄萎缩，下颅神经核变性以及背柱和小脑脊髓萎缩。深层肌腱反射增加，并出现巴宾斯基征。Pedersen（1980）报道了一个受到广泛影响的丹麦血统。临床表达高度可变，因此已在该家庭的每个成员中诊断出不同类型的小脑共济失调。至少有10名被诊断出多发性硬化症。

Robitaille等（1995）比较了SCA1的神经病理学特征与SCA2和SCA3的神经病理学特征。与SCA2和SCA3中的发现不同，SCA1中的大脑几乎没有显示出黑质致密部或小脑蓝斑的神经元丢失，而牙本质-牙龈通路严重萎缩。SCA1和SCA2都显示出严重的浦肯野细胞丢失和小脑小路的退化，这在SCA3中未见。所有这三种疾病共有严重的脑桥萎缩，视网膜和视神经稀疏，以及克拉克柱和脊髓小脑束明显萎缩。在任何这些疾病中都没有嗜银胶质细胞包裹体的报道。

van de Warrenburg等 [27]的SCA类型为1、2、3、6或7的患者中有19位（70％）（2004）发现周围神经受累的电生理证据。8例（30％）的发现与垂死性轴索病相容，而11例（40％）的发现与涉及背根神经节和/或前角细胞的原发性神经病相一致。这两种类型在临床上几乎无法区分。5例SCA1患者中有4例患有神经病，1例患有感觉运动性轴索病。

▼ 生化特征
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Perry等人在2例常染色体显性显性OPCA患者的尸检脑中（1977）发现天门冬氨酸显着降低，牛磺酸含量显着升高。患者来自Currier等报道（1972），其中与HLA的联系是由Jackson等人发现的（1977）。

Plaitakis等（1980年）发现3名“脊髓小脑综合征”患者的谷氨酸脱氢酶（GLUD1；138130）缺乏。一个是一名19岁的男性，少年时出现小脑脊髓和锥体外系表现。其他两个同龄人，年龄分别为64岁和71，有成年的脊髓小脑症状发作。烟酰胺拮抗剂3-乙酰基吡啶在大鼠中产生共济失调，而中枢神经系统的变化与OPCA IV一样，导致作者从事这项工作。测量了四种需要烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸的酶。GDH可能在谷氨酸的代谢中起重要作用，谷氨酸是小脑，脑干和脊髓中公认的神经递质。

Sorbi等（1986年）发现，在四分之三的成人成年OPCA所谓的非显性（即偶发性或隐性）患者中，有3例患者的血小板GLUD活性降低了50％至60％ 。在另一个家庭中，尽管GDH活性正常，但受影响的成员（但未受影响的成员）显示，在存在或不存在Triton的情况下，ADP均未激活GDH。

▼ 诊断
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Lucotte等（2001）证明了症状性前诊断在脊髓小脑共济失调1的可行性。他们研究了一个家庭，该疾病的平均发病年龄为38岁。迄今为止，对迟发性常染色体显性遗传疾病的症状前检查主要限于亨廷顿病，这是一种遗传上均一的实体。可以将同一协议应用于显性遗传共济失调，另外还要求必须在有风险的家庭中确定该疾病的SCA类型。

▼ 测绘
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杰克逊等（1977年）得出结论，脊髓小脑萎缩的一种形式与6号染色体上的HLA有关。对于约12的重组分数，lod得分为3.15（1978）发现进一步的证据支持这种联系。在一个受到广泛影响的普鲁士家庭中，Nino等人（1980）也发现与HLA的联系。在男性重组分数为0.18和女性重组分数为0.36时，最大lod得分为1.97。当与其他家族的数据相结合时，这些结果在重组频率为0.22时的lod得分为4.681。Morton等（1980）审查了13个亲戚的连锁数据。为了与HLA连锁，他们发现在男性的重组率为0.223，在女性的重组率为0.327时，lod得分为5.53。13个家系中有9个似乎具有典型的OPCA I，男性的重组率为0.150，女性的重组率为0.300。其余4个家系在临床上是非典型的，或包含不一致的数据，并且没有关联的证据。他们认为，连锁证据可能在确定共济失调的混淆类别方面起决定性作用。除了典型的Menzel OPCA I外，还可能存在其他共济失调形式的共济失调，例如丹麦谱系中有锥体病变和痴呆症的人（Pedersen et al。，1980）。

与对一个大家庭的其他研究相联系，Schut-Swier家族（Schut，1950），Haines等人（1988 ）（1984）的结论是与HLA有联系（最大lod得分= 3.71，theta = 0.18）。Haines and Trofatter（1986）将ATXN1端粒置于HLA-A上。Rich等人使用DNA标记（D6S7）研究Schut-Swier家族（1987）证明了SCA基因座和HLA-A之间的联系。观察到的连锁表明该基因的位置是6p上HLA-A的约15cM端粒。Rich and Orr（1989）和Orr and Rich（1989）研究了2个“ 7代亲戚”（Schut-Swier亲戚）中SCA1的连锁关系，得出的结论是该基因座在HLA的远端，在F13A的近端。对2个亲缘族的三点连锁分析表明，基因顺序HLAA--ATXN1--F13A--6pter比第二最可能顺序的ATXN1--HLAA-F13A高900万比。

Zoghbi等（1987年）证明了HLA连锁在一个大的黑种，具有不同的发病年龄。尽管平均发病年龄为34，但在41个受影响的个体中有6个发病年龄在15岁以下，并伴有智力低下和疾病快速发展的独特临床特征。与HLA的连锁显示，重组分数为0.12时，lod得分为5.83。与HLA-DR和HLA-DQ的连锁在重组比例分别为0.15和0.17时，lod得分分别为3.39和2.51。这表明SCA1基因座在MHC区域的远端。但是，Zoghbi等（1988年，1989年），通过多基因座连锁分析，获得的结果表明SCA1基因位点与HLA-DP着丝粒，比第二个最可能的位置偏爱该最可能的位置，即46：1的可能性，即与HLA复合体端粒但邻近F13A（134570）。这似乎表明定位在6p21.3-p21.2区域。

Wakisaka等（1989）和Shrimpton等（1989）描述了在常染色体显性共济失调家庭中的连锁研究。Frontali等人在2个具有HLA关联的脊髓小脑共济失调的大型意大利血统书中（1991）排除了与F13A的重组少于5％的重组和与GLO1的重组少于10％的重组。结果支持ATXN1位于HLA远端的观点。因此，他们倾向于订购cen--GLO1-HLA-ATXN1-tel。

Ranum等人对2个大种进行了研究（1991）得出结论，ATXN1明确地位于HLA的远端和F13A的近端。此外，发现ATXN1位于着丝粒，并且在遗传上非常接近于高度信息化的D6S89标记。在这2个亲戚中，在D6S89和ATXN1之间观察到1个重组体，重组分数为0.014。Schut-Swier家族中的连锁分析导致Wilkie等人（1991）同样得出结论，ATXN1是HLA-A的端粒，位于HLA-A和F13A之间。ATXN1与HLA-A之间连锁的最大成对lod分数为8.52；男性theta = 0.10，女性theta = 0.22。在一个5代美国黑人家庭中，济慈等人（1991）排除了SCA1基因座与HLA和F13A1之间的紧密联系；这两个基因座之间疾病基因座所有位置的lod得分均低于-1.4。但是，发现该疾病的病源与位于HLA和F13A1之间的微卫星多态性D6S89密切相关。男性和女性在θ= 0.0时最大lod = 4.90。研究结果表明，在患有小脑共济失调的血友病患者中排除与HLA和F13A1的紧密联系并不排除该疾病所在位点实际上位于6p的可能性。因此，应评估所有遗传性共济失调居高不下的家庭与D6S89的联系。

Zoghbi等（1991年）测试了3个大型亲缘族中2个信息丰富的二核苷酸重复序列的连锁性，其中1个在德克萨斯州的休斯顿，而2个在卡拉布里亚。ATXN1和D6S89的成对连锁分析显示，休斯顿亲戚的最高lod得分为5.86，卡拉布里亚亲戚的最高lod得分为8.08，重组分数分别为0.050和0.022。在休斯顿家谱中，ATXN1和TCTE1（186975）在重组频率为0.100时的最大成对lod得分为4.54，但是在卡拉布氏家族中，没有检测到这些基因座之间存在连锁的迹象。多基因座连锁分析支持将ATXN1端粒强烈定位于HLA。Volz等（1992）研究人员在具有细胞遗传学上可检测到的间质6p缺失的突变细胞系中研究了D6S89，以将标记定位到6p24.2-p23.05。这会将ATXN1放在6p24-p23段中。在10个常染色体显性遗传性小脑共济失调1型法国家庭中，有4个家庭的Khati等人（1993）发现神经系统疾病与D6S89标记非常紧密的联系，没有重组的证据。联动D6S89被排除在其它6.共济失调蛋白1基因（的克隆后601556），Volz的等（1994）报道它通过原位杂交被对应到6p23。

Kwiatkowski等（1993）报道了一种新的标记物AM10GA，它没有与ATXN1重组。在theta = 0时最大lod = 42.14。连锁分析和重组事件分析证实ATXN1将着丝粒定位到D6S89（在与ATXN1的最大重组分数为0.004的情况下，最大lod得分为67.58）。他们引用了多点连锁分析，表明ATXN1是HLA的端粒。

Lunkes等人在来自常染色体显性SCA的西伯利亚创始人群体的7个家庭中（1994）证明了疾病的等位基因关联与多态性已知在6p的SCA1基因座侧面。对于微卫星D6S274，这种关联是绝对的，而在2个家族中观察到D6S89的等位基因转换，表明是历史性的重组体。

▼ 异质性
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遗传异质性

Koeppen等（1980年）在5个“显性共济失调”家族和3个“隐性共济失调”（Friedreich病）中没有发现与6号染色体标记相关的证据。Kumar等（1986年）在所有5个家庭中，至少有3代受到常染色体显性SCA的影响，发现与HLA连锁的阴性lod得分。

通过对患有马查多-约瑟夫病（MJD; 109150）的家庭进行的连锁研究，Carson等人（1992年）最终证明MJD不能与SCA1等位基因。脊髓小脑共济失调的临床上难以区分的形式，SCA2。Lunkes等（1993年）排除了丹麦5代家庭与6p的连锁。

▼ 发病机理
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奥尔等（1993）证明脊髓小脑性共济失调-1的基本遗传缺陷由三核苷酸CAG重复序列的扩展组成。他们表明，该重复序列不仅存在于基因组DNA中，而且还存在于10-kb mRNA转录物中。Banfi等（1994）鉴定了基因，命名为at共济失调蛋白-1。这是由不稳定的三核苷酸重复序列的扩增导致的病理状态的第五个例子。其他按发现时间顺序排列的是脆性X综合征（300624），强直性营养不良（160900），肯尼迪脊髓和延髓性肌萎缩（313200）和亨廷顿病（143100）。

在发现SCA1中的病变包括一个扩展的三核苷酸重复序列后，该病变在Schut-Swier家族的受影响成员中得到证实，因此证明它实际上是SCA1（Wexler，1993）。

通过免疫印迹分析，Servadio等（1995）证明，在来自SCA1个体的培养的细胞和组织中，检测到了根据CAG重复序列的大小而改变其电泳迁移特性的突变蛋白以及野生型蛋白。共济失调蛋白-1蛋白在所有正常和SCA1脑区域均具有核定位，但在小脑Purkinje细胞中也观察到共济失调蛋白-1的胞质定位，导致Purkinje细胞进行性变性。数据显示，扩展的ATXN1等位基因也被翻译成具有明显正常稳定性和分布的蛋白质。

Orr和Zoghbi（1996）综述了阐明SCA1中多谷氨酰胺诱导的神经系统疾病的工作。

卡明斯等（1998）发现20S蛋白酶体（见602175）和分子伴侣HSJ2（602837）是Hsp40家族的成员，并在SCA1患者的脑神经元和突变ATXN1转基因小鼠中带有大的核紫杉醇-1核包裹体。等位基因含有82个谷氨酰胺。在这些核内含物中，Hsp70伴侣家族成员Hsc70（HSPA8; 600816）也有微弱的染色。在用紫杉素-1转染的HeLa细胞中观察到类似的共定位。与大脑不同，在转染的HeLa细胞中，明显诱导出Hsc70分子伴侣。这些细胞中HSJ2的过表达减少了共济失调蛋白-1的聚集，提示可能的治疗策略。

林等（2006）研究了小鼠小脑的可溶性蛋白复合物，发现大多数野生型和扩展的Atxn1组装成包含转录阻遏物Capicua（CIC; 612082）的大型稳定复合物。Atxn1直接结合果蝇和果蝇和哺乳动物细胞中的Cic阻遏物活性，其损失降低了Cic的稳态水平。有趣的是，S776A突变消除了扩展的Atxn1的神经毒性（Emamian等人，2003年），大大降低了体内突变体Atxn1与Cic的结合。林等（2006年）得出的结论是，他们的数据提供了对Atxn1功能的洞察力，并表明由ATXN1多聚谷氨酰胺束的扩展引起的SCA1的神经病理学取决于天然的而非新颖的蛋白质相互作用。林等（2006年）发现大多数CIC在体内与ATXN1缔合，并且ATXN1通过跨物种保守的8个氨基酸序列与CIC结合。

Lim等（2008）证明了扩展的ATXN1的聚谷氨酰胺束在不同的内源蛋白复合物的情况下差异地影响宿主蛋白的功能。ATXN1中的聚谷氨酰胺扩展有利于包含RBM17的特定蛋白质复合物的形成（606935），通过功能获得机制促进SCA1神经病理学。随之而来的是，聚谷氨酰胺的扩增会减弱另一种含有ATXN1和capicua的蛋白质复合物的形成和功能，从而通过部分功能丧失机制促进SCA1的表达。Lim等（2008年）得出的结论是，他们的模型为SCA1以及其他聚谷氨酰胺疾病的分子发病机理提供了机理上的见解。

Jain和Vale（2017）表明重复扩增为多价碱基配对创造了模板，这导致纯化的RNA在体外以类似于亨廷顿病，脊髓小脑共济失调，肌强直性营养不良和FTDALS1的临界重复数经历了溶胶-凝胶转变。105550）。在人类细胞中，RNA病灶通过含重复序列的RNA的相分离形成，并可以通过破坏RNA凝胶体外作用的试剂溶解。Jain和Vale（2017）得出结论，类似于蛋白质聚集疾病，他们的结果表明RNA的序列特异性凝胶化可能是神经系统疾病的一个促成因素。

▼ 分子遗传学
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Banfi等（1994）确定由Orr等人鉴定的CAG三核苷酸重复序列（1993）在SCA1中发生在at共济失调蛋白-1基因（601556.0001）中。

遗传预期

Chung等（1993年）发现63％的父亲遗传途径的重复次数增加，而69％的母亲遗传途径的重复次数没有变化或减少。序列分析表明98％的未扩增等位基因具有中断的重复构型，而在扩增等位基因中发现了连续重复（CAG）n。这表明ATXN1中的重复不稳定性比重复数的简单变化更为复杂，中断的丢失使ATXN1（CAG）n易于扩展。Matilla等（1993）研究了ATXN1基因CAG重复序列在脊髓小脑共济失调显示出预期现象的一个大家族中的扩展。有41名受影响的成员，没有少年SCA1病例，平均发病年龄为36岁。这个家庭还表现出父母对男性的偏见现象。也就是说，从父亲那里继承了疾病的家庭成员的发病年龄更年轻，死亡之前的疾病持续时间更短。Matilla等人在这个西班牙大家族中（1993年）发现9名年龄在18至40岁之间的临床未受影响的人，其CAG重复序列在致病性范围内扩展。在其他22位具有遗传“风险”的个体中，他们发现ATXN1基因中的CAG重复数在正常范围内。

Ranum等（1994）研究了87个具有不同种族背景和显性遗传共济失调的亲戚中ATXN1重复扩增的频率和变异性。先前已经建立了与6p的ATXN1区域连锁的所有9个家族均显示出重复扩增，而其余78个家族中有3个家族表现出相似的异常。对于来自重复扩展家族的113例患者，观察到CAG重复大小与发病年龄和疾病持续时间之间呈负相关。重复大小占这些患者发病年龄变化的66％。校正重复大小后，发病时年龄之间的家族间差异仍然很明显，这表明其他遗传因素会影响ATXN1基因产物的表达。

乔迪斯等（1994）在19个家族的64位受试者中发现三核苷酸重复扩增：57位SCA1患者和7位受试者通过单倍型分析预测携带突变。与大量正常染色体的比较显示出2个不同的分布，在扩展的染色体之间变化更大。遗传父母的性别在扩展等位基因的大小分布中起主要作用，那些具有超过54个重复的那些仅由受影响的父亲遗传。受影响的父亲和母亲以相等的比例遗传了46至54个重复的等位基因。另一方面，后代获得超过54次或少于54次重复的性别比例接近预期的50:50。如果假定重复数的稳态分布在各代中都持续存在，这就提出了一个问题，即为什么缺少受感染的女性，其携带的等位基因重复次数超过54个，而女性却接受的重复次数超过54个。这可以至少部分地通过生物适应性降低来解释。通过以下方式对部分患者进行详细的临床随访乔迪斯等（1994）证明了扩大的染色体上重复数目的增加与发病的早年龄，疾病的更快发展和死亡的早年龄之间存在显着的关系。

Koefoed等（1998）对SCA1患者和无症状携带者进行了（CAG）n延伸的单精子分析。在精子细胞和外周血白细胞中发现了扩展的等位基因大小的明显变化，其中精子细胞的不稳定程度更高，其中具有50个重复单元的等位基因收缩了11.8％，进一步扩展了63.5％，在分析的单个精子中有24.6％保持不变。他们还发现正常等位基因的不稳定性很低。携带CAG重复扩增的个体的正常等位基因比对照个体的正常等位基因更加不稳定（P小于0.001），表明扩增的等位基因与正常等位基因之间存在相互作用。

松山等（1999）研究了17例SCA1患者。在这些患者之一中，扩展的ATXN1等位基因被CAT三核苷酸打断。CAG重复的总数为58，预测发病年龄为22.0，而实际发病年龄为50岁。另外，与52个CAG重复的患者相比，脑干萎缩较轻。序列分析显示，ATXN1等位基因的重复部分包含45个不间断的CAG重复序列，以及随后的12个三核苷酸中的2个散布的CAT重复序列。松山等（1999年）得出结论，SCA1发作的年龄不是由CAG重复的总数决定的，而是由不间断的CAG重复的总数决定的。

Zuhlke等（2002年）相对于存在中断的CAT三核苷酸，ATXN1基因在36至43个CAG重复的中间等位基因中进行了基因型-表型相关性分析。患有共济失调但没有SCA1其他特征的个体中存在36至38个三胞胎的等位基因。发现三联体为41和43的患者的SCA1表型。39例三联体等位基因缺失CAT中断与4例SCA1的特征性症状相关，而39例三联体的中断等位基因并未在1例个体中引起SCA1的特征性特征。这些发现表明，根据CAG重复序列中CAT中断的存在，在39个三联体中从正常等位基因变为病理等位基因。在1例SCA1家族病例中观察到了不间断的39个三联体等位基因的稳定遗传。

Van de Warrenburg等（2005）应用统计分析检查了802名SCA1（138例），SCA2（166例），SCA3（342例），SCA6（ 53位患者）和SCA7（103位患者）。扩展重复序列的大小解释了SCA1，SCA2和SCA7发作时年龄差异的66％至75％，但SCA3和SCA6的发作时年龄差异小于50％。除SCA2外，所有组的发病年龄与CAG重复之间的关系均相似，这表明共济失调蛋白-2蛋白中的聚谷氨酰胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅在SCA1和SCA6中观察到未扩增的等位基因对发病年龄的贡献。Van de Warrenburg等（2005年） 承认他们的结果纯属数学，但建议他们反映疾病之间的生物学差异。

待确认的协会

有关常染色体显性SCA与ZFYVE27基因变异之间可能关联的讨论，请参见610243.0002。

有关常染色体显性SCA与KIF26B基因变异之间可能联系的讨论，请参见614026.0001。

有关常染色体显性SCA与EP300基因变异之间可能联系的讨论，请参见602700。

▼ 基因型/表型的相关性
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Schols等（1997）比较了临床，电生理和磁共振成像（MRI）的发现，以鉴定基因定义的SCA亚型的表型特征。缓慢扫视，反射不足，肌阵挛和动作震颤提示SCA2。除了共济失调外，SCA3患者还经常出现复视，严重的痉挛或明显的周围神经病变，以及温度歧视。SCA6主要表现为小脑综合征，患者通常在55岁以后发病。SCA1的特征是在电动机诱发电位中，外周和中央电动机的传导时间明显延长。MRI扫描显示SCA1和SCA2中脑桥和小脑萎缩。在SCA3中，第四脑室的扩大是萎缩的主要后遗症。SCA6在MRI上表现为纯小脑萎缩。

在65名SCA1，SCA2或SCA3患者中，Burk等人（1996年）发现扫视速度降低的患者分别为56％，100％和30％。MRI显示SCA2中有严重的小脑桥小脑萎缩，SCA1中的变化相似但较轻，而SCA3中的橄榄很少则有轻微的萎缩。Rivaud-Pechoux等人仔细检查了眼球运动，扫视幅度，扫视速度和注视引起的眼球震颤的3个主要标准（1998年）将超过90％的SCA1，SCA2或SCA3患者分配给他们的基因确诊患者组。在SCA1中，扫视幅度显着增加，从而导致子宫肥大。在SCA2中，扫视速度明显降低。在SCA3中，最典型的发现是存在凝视诱发的眼球震颤。

在对动眼功能的研究中，Buttner等人（1998年）发现，所有3例SCA1患者，所有7例SCA3患者和所有5例SCA6患者都有凝视诱发的眼球震颤。5名SCA2患者中有3名没有凝视诱发的眼球震颤，可能是因为它们不能产生快速矫正成分。反弹性眼球震颤发生在所有SCA3患者，33％的SCA1患者，40％的SCA6患者中，而没有SCA2。自发的眼球震颤仅发生在SCA6中。100％的SCA2患者，1例SCA1患者和没有SCA3或SCA6患者的峰值扫视速度降低。在所有类型中都发现了扫视超子宫，但最常见于SCA3。Burk等（1999年）发现凝视诱发的眼球震颤与SCA2不相关。但是，严重的扫视减速是SCA2的高度特征。SCA3中的扫视速度正常至轻度降低。在SCA3和SCA1中，前庭球反射的获得受到明显损害。SCA1的眼动障碍与SCA2和SCA3重叠。

pons的网状核（RTTG），也称为Bechterew核，是小脑前核，在运动前动眼回路中很重要，对于水平扫视的准确性和水平平滑追随的产生至关重要。通过验尸，Rub等人（2004年）在RTTG中发现了神经元丢失和星形胶质变性，其中2例SCA1患者中有1例，4例SCA2患者中有2例以及4例SCA3患者中有4例与低视力扫视的临床表现，顺畅的和顺畅的顺畅追赶有关。3名没有这些特定的动眼动表现的患者具有完整的RTTG区域。作者得出的结论是，与SCA1，SCA2和SCA3相关的神经退行性变除了影响部分患者的运动核外，还影响运动前网络。

Schmitz-Hubsch等人使用协方差分析和多变量模型分析了526名SCA1，SCA2，SCA3或SCA6患者的症状严重程度（2008年）发现扩展等位基因的重复长度，发病年龄和疾病持续时间解释了SCA1共济失调得分的60.4％，SCA2 45.4％，SCA3 46.8％。但是，只有发病年龄和疾病持续时间才能解释SCA6评分的33.7％。非共济失调症状也有类似发现。该研究表明，SCA1，SCA2和SCA3具有许多共同的生物学特性，而SCA6的独特之处在于其表型更多是由年龄决定，而不是由疾病相关因素决定。

▼ 人口遗传学
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Giunti等（1994年）检查了73个家庭的成员，这些家庭受到常染色体显性遗传的晚发性小脑共济失调的影响，其与SCA1基因座相关的三核苷酸重复扩增。在SCA1表型的38个亲戚中，有19个发现了该突变。但是，在有黄斑病的少突性小脑萎缩症（164500）的家庭中，在纯种成年发病的小脑共济失调的24 亲属中（SCA31; 117210），或有零星退行性共济失调的12例中均未发现。扩张的患者是意大利人，英国人，马来西亚人，孟加拉国人和牙买加人。

Ranum等（1995）利用这样的事实，已经分离出涉及两种形式的常染色体显性共济失调的基因，即马查多-约瑟夫病（109150）和SCA1的基因，以评估被诊断为共济失调的个体中三核苷酸重复扩增的频率。 。他们收集并分析了患有这两种疾病的个体的DNA。在这两种情况下，发现导致疾病的基因都具有不稳定的CAG三核苷酸重复序列的扩增。这些个体代表了311个病因不明的成人发病共济失调的家庭，其中149个家庭主要遗传了共济失调。Ranum等（1995）发现其中3％具有SCA1三核苷酸重复扩增，而21％的MJD三核苷酸扩增呈阳性。对于57例MJD三核苷酸重复扩增的患者，观察到CAG重复大小与发病年龄之间存在强烈的逆相关性（r = -0.838）。在MJD患者中，CAG重复大小的正常范围和受影响范围分别为14至40和68至82个重复。对于SCA1，正常范围和受影响范围更接近，分别是19至38和40至81 CAG重复。

在对日本患者的全国性调查中，平山等人（1994）发现各种形式的脊髓小脑变性的患病率估计为每100,000人中有4.53人。其中，有12.6％被认为患有Menzel型脊髓小脑萎缩（SCA1）。但是，尚不清楚他们如何将这种疾病与其他形式的OPCA区分开。在日本，铃木等人（1995）发现在SCA1的12个家系中，所有受影响的和有症状的个体（通过每次分离分析的单倍型确定）都携带异常扩增的等位基因，其范围介于39至63个重复单元之间。该重复大小与发病年龄成反比。但是，与以前的报告相反，重复的大小与遗传父母的性别无关。没有观察到CAG三联体重复在父本遗传上的不稳定性。

Wakisaka等（1995年）确定了12个日本谱系中与SCA1共分离的单倍型。尽管ATXN1单倍型的等位基因因与SCA1基因座的距离不同而在谱系之间​​有所不同，但受影响和有症状的受试者在2个位点D6S288和D6S274携带相同的等位基因。所有患有SCA1的家庭都从日本本岛北部本州北部Tokohu区的邻近地区宫城县或山形县移民。这些发现向作者暗示，日本人的SCA1，至少是居住在北海道的人，源于一个共同的祖先。Goldfarb等（1996）研究了来自大型西伯利亚血统的78位SCA1患者，其中包括1,484个人，已知其中225人受到感染，其中656人处于危险之中。正常等位基因具有25至37个三核苷酸重复，而扩展的等位基因包含40至55个重复。由于有一名66岁的妇女，有44次CAG重复，没有症状，因此该疾病并未完全渗透。在她的7个孩子中，有4个受到影响，包括一个纯合的女儿和另一个有44次重复的孩子。在两个染色体上都有扩增的两个有症状个体表现出与较大等位基因大小相对应的临床表现。

在加泰罗尼亚，Genis等人（1995）发现了一个大亲戚追溯到一个共同的祖先出生于1735年，孤立了小脑共济失调-1。受影响的个体均具有1个等位基因，在59个重复中有41个重复，而无症状的个体大部分在6至39个重复之间。两个无症状个体，分别为18岁的女性和25岁的男性，有41次重复。

Klockgether等（1994年）分析了19个常染色体显性遗传性小脑共济失调的德国家庭和61个不相关的特发性小脑性共济失调个体的DNA，其平均发病年龄为53.6岁。在19个常染色体显性亲戚中，有5个诊断出ATXN1三联体重复扩增的杂合性。相反，在61例特发性成人发作型小脑性共济失调患者中，没有一例显示出这种扩大。这表明SCA1不是德国特发性小脑共济失调的重要原因。Schols等研究了77个德国人，他们患有SCA类型1、2、3和6的常染色体显性遗传性小脑共济失调（1997）发现SCA1突变占9％，SCA2占10％，SCA3占42％，SCA6占22％。27例SCA6患者中有7例没有共济失调家族史。在所有亚型中，发病年龄与重复长度成反比。然而，每种SCA亚型1个CAG单位对发病年龄的平均影响是不同的。Riess等（1997年）发现德国家庭的SCA1和SCA3患者均存在孟德尔式1：1疾病分离现象。他们指出，共济失调素1基因的突变是所有家庭中约10％的常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的原因，而SCA3是德国最常见的病因，占病例的50％。

Ramesar等（1997年）调查了14个南非亲戚和22个散布有SCA的散发个体，以扩展ATXN1（601556.0001）和ATXN3（607047.0001）重复序列。作者指出，在本研究中，ATXN1突变占西开普省已知共济失调家庭的43％。他们发现，扩大的ATXN1和CAG重复序列与6个家庭，5个混血祖先和1个高加索人的疾病共分离，并且在零星的土著黑人非洲人群中也观察到。微卫星标记D6S260，D6S89和D6S274的使用提供了证据，证明扩展的ATXN1重复序列与6个家族的3个不同单倍型分开。没有一个家庭或零星的个体显示出MJD重复序列的扩展。

Takano等人在202个日本人和177个白种人中常染色体显性SCA家族中（1998年）发现，与日本人口（3％）相比，高加索人口（15％）的SCA1患病率明显更高。与日本对照相比，这对应于白种人对照中大型正常ATXN1 CAG重复等位基因（大于30个重复）的更高频率。研究结果表明，大的正常等位基因有助于产生导致优势SCA的扩展等位基因。

在西班牙，Pujana等人（1999）对87例无关的家族性和60例散发性常染色体显性遗传型小脑共济失调病例进行了分子分析。对于ADCA家族病例，SCA1占6％，SCA2占15％，SCA3占15％，SCA6占1％，SCA7占3％，其中1％的诊断是DRPLA（125370），这是高加索人群中极为罕见的突变。约58％的ADCA病例在遗传上仍未分类。所有SCA1病例都属于同一地理区域，并且具有SCA1突变的共同单倍型。扩展等位基因的范围从SCA1的41至59个重复，SCA2的35至46，SCA3的67至77和SCA7的38至113重复。1个SCA6案例有25个重复，而1个DRPLA案例有63个重复。在SCA7中检测到扩展等位基因的减数分裂传递的最高CAG重复变异，这是一个父系遗传中67个单位的扩展，在一名3岁死亡的患者中产生113 CAG重复等位基因。减数分裂遗传显示出在SCA1中扩展的等位基因和在SCA7中是母本的更频繁的父本遗传。分析的所有SCA1和SCA2扩展等位基因均由纯CAG重复组成，而SCA1中的正常等位基因被1-2个CAT三核苷酸打断，除了6、14、21个CAG重复的3个等位基因以及SCA2中的1-3个CAA三核苷酸。 。在60例脊髓小脑性共济失调散发病例中未能找到SCA或DRPLA突变，这与缺乏证据表明安德鲁等（1997）。

Pareyson等（1999年）评估了73个I类ADCA的意大利家庭。SCA1是最常见的基因型，占病例总数（30个家庭）的41％。SCA2的频率稍低（29个家庭，21个家庭），其余家庭的SCA1，SCA2和SCA3突变均为阴性。在阳性基因型家庭中，SCA1在意大利北部的家庭中最常见（50％），而SCA2在该国南部的家庭中最常见（56％）。在SCA2患者中，较慢的扫视和深层肌腱反射明显减少，而在SCA1中，深肌腱反射和眼球震颤增加更为常见。

楼层等（2000年）研究了澳大利亚东南部SCA类型1、2、3、6和7的突变频率。在63个谱系或测试阳性的人中，有30％的人患有SCA1，15％的人患有SCA2，有22％的人患有SCA3，有30％的人患有SCA6，有3％的人患有SCA7。种族出身对于确定SCA类型很重要：9例SCA2指数病例中有4例是意大利血统，而14例SCA3指数病例中有4例是中国血统。

周等（2001年）对75个中国常染色体显性SCA家族和16例散发性SCA或痉挛性截瘫患者进行了分子分析。在5个家庭（7％）中发现了SCA 1型，并且所有具有SCA1表型的患者都是CAG重复数在51至64之间的等位基因杂合子（对照组，26-35）。发病年龄与CAG重复单元数之间存在显着的负相关。在26个家庭中发现了SCA3 / MJD，在9个家庭中发现了SCA2，在2个家庭中发现了SCA6，在2个家庭中发现了SCA7。SCA1，SCA2和SCA3 / MJD的组合频率为53％。16例散发病例中，测试的突变均无阳性，SCA8阳性的患者均无（608768），SCA12或DRPLA。在临床上，作者指出，SCA3 / MJD倾向于更常见于眼瘫，眼睑缩回，面部肌强直，共济失调，痉挛和肌萎缩。在ATXN1基因中，单个CAT中断的频率在西伯利亚Sakha对照组中较高，而SCA1的患病率也高于中国人群，这表明用CAT替代CAG可能是导致CAG产生的最初事件。扩展等位基因。

Lee等在253名韩国无关患者中进行性小脑共济失调（2003）确定52（20.6％）与扩展的CAG重复。最常见的SCA类型是SCA2（33％），其次是SCA3（29％），SCA6（19％），SCA1（12％）和SCA7（8％）。有特征性的临床特征，例如，SCA1的肌张力低下和视神经萎缩，SCA2的反射亢进，SCA3的眼球震颤，眼球突出和肌张力障碍以及SCA7的黄斑变性。

米塔尔等（2005年）在167个患有ADCA的印度家庭中的37个（22％）中发现了SCA1。南印度人口中SCA1的频率是北印度人口（16％）的两倍（33％）。不受影响的重复长度范围为21到39三胞胎。单倍型分析确定了祖先的C-4-C单倍型（rs1476464，D6S288和rs2075974）（大多数情况下都出现在受影响的个体中），这表明该背景可能已经倾向于重复扩展。当该单倍型存在于未受影响的染色体中时，其重复道中有多个中断，作者推测这将提供遗传稳定性。但是，在疾病染色体中，这种单倍型显示出大的正常扩增（大于30个重复），并与约44％的SCA1家族的扩增染色体相关。

Basri等人从北海道的113个日本家庭中获得了常染色体显性遗传SCA（2007年）发现SCA6是该疾病的最常见形式，在35个（31％）家庭中被发现。30（27％）个家庭的SCA3、11（10％）的SCA1、5（4％）的SCA2、5（4％）的DRPLA，10（9％）的16q22连接的SCA和1（1％）有SCA14（605361）。在16个（14％）家庭中未发现特定的疾病。

▼ 历史
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Weiner and Konigsmark（1971）对小脑遗传性疾病进行了综述。霍尔等人描述了受影响的家庭（1941），里希特（1950），韦伯和格林菲尔德（1942）等。

▼ 动物模型
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Servadio等。斯瓦迪等人（1995）将ATXN1基因的小鼠同源物定位于小鼠13号染色体。尽管人类SCA1的特征是进行性浦肯野细胞变性（1995年）表明小鼠中的pcd（浦肯野细胞变性）突变（也对应到小鼠13号染色体）不是由鼠Sca1基因突变引起的，因为连锁研究表明2个基因座被7个或更多cM隔开。

为了深入了解SCA1的发病机理和三核苷酸重复序列在小鼠中的代间稳定性，Burright等人（1995）生成了表达具有正常或扩大的CAG道的人ATXN1基因的转基因小鼠。两种转基因在亲代间的遗传中都是稳定的。表达未扩增的人ATXN1等位基因的所有6个转基因品系均具有正常的Purkinje细胞，而具有扩增的ATXN1等位基因的6个品系中的5个品系的转基因动物发生共济失调和Purkinje细胞变性。这些数据向作者表明，在Purkinje细胞中表达的扩增的CAG重复足以产生变性和共济失调，并证明可以从CAG重复扩增引起的神经变性建立小鼠模型。

为了检查三核苷酸重复不稳定性的遗传方面，Kaytor等（1997）将含有CAG三核苷酸重复序列的ATXN1 cDNA引入转基因小鼠，并分析了该重复的母本和父本遗传。仅当转基因是母体遗传时，才检测到代际CAG重复不稳定性。随着转基因母亲的衰老，代际不稳定性的频率和强度增加。此外，在未受精卵母细胞中检测到三联体重复变异，并且与后代中的变异相当。这些数据表明，转基因小鼠中的母体重复不稳定性发生在减数分裂DNA复制后和卵母细胞受精之前。研究结果表明，高龄产妇是哺乳动物DNA中核苷酸重复序列不稳定的重要因素。

Klement等（1998）指出，携带Sca1基因的转基因小鼠发生共济失调，其紫杉醇-1定位于小脑浦肯野细胞核内的聚集体。为了检查核定位和聚集在发病机理中的重要性，建立了表达带有突变的NLS（核定位信号K772T）的紫杉醇-1（82）的小鼠。这些小鼠没有发生疾病，表明核定位对于发病机理至关重要。在另一个转基因小鼠集落中，在Purkinje细胞核内表达了在自缔合区（氨基酸残基472-594）内含有缺失的共济失调素1（77）。这些小鼠发展出共济失调和浦肯野细胞病理学，类似于原始的SCA1小鼠。但是，没有发现核紫杉素-1聚集体的证据。因此，克莱门特等（1998） 得出的结论是，尽管必须对共济失调蛋白-1进行核定位，但并不需要共济失调蛋白-1的核聚集来启动转基因小鼠的发病机理。

Lorenzetti等（2000年）通过将78 CAG重复序列的扩展片段插入小鼠Sca1基因座来产生敲除小鼠。CAG扩增的杂合子小鼠在母本遗传中的代际重复不稳定性（+2至-6）在母本遗传中的频率比父本遗传高得多。在9月龄时，在C57BL / 6J-129 / SvEv混合背景上纯合子突变体共济失调蛋白-1的小鼠在旋转杆上的表现要好于野生型同窝仔，但其在笼中的行为并不是共生的。对18个月大的突变小鼠的脑组织进行组织学检查，未发现在过表达扩展的聚谷氨酰胺束的其他转基因模型中观察到的神经病理学改变。作者假设即使使用78种谷氨酰胺，

卡明斯等（2001）用过表达分子伴侣诱导的HSP70（HSPA1A; 140550）的小鼠杂交SCA1小鼠。尽管浦肯野细胞中的核内含物数量持续存在，但生理和组织病理学分析显示，高水平的HSP70似乎可以提供抗神经变性的保护作用，并保留了小脑的树突状乔化。

奥田等（2003）生成了过表达人PQBP1（300463）的转基因小鼠，人PQBP1 是一种与谷氨酰胺-1相互作用的聚谷氨酰胺结合核蛋白。小鼠表现出迟发性和逐渐进行性运动神经元疾病样表型，提示在SCA1患者中观察到神经源性肌肉萎缩。共济失调不能区别于主要的进行性肌无力。对转基因小鼠的病理学检查显示，小脑的Purkinje和粒状细胞丢失，以及脊髓前角的运动神经元丢失，这与人SCA1的病理情况相对应。奥田等（2003）得出结论，PQBP1的过度作用会导致神经元功能障碍，并且PQBP1可能参与了SCA1的病理。

渡濑等（2003）研究了在SCA1的敲入小鼠模型中CAG重复不稳定性的模式。对来自各种神经元和非神经元组织的DNA进行的小池（SP）-PCR分析显示，纹状体中体细胞重复的不稳定性最高。在2个SCA1易受伤害的组织，小脑和脊髓中，镶嵌结构的差异很大。渡濑等（2003）提出，在SCA1中，体细胞不稳定性程度与选择性神经元易损性之间没有明确的因果关系。在多聚谷氨酰胺疾病的各种敲入模型的纹状体中，体细胞不稳定性最明显的发现可能表明反式作用的组织或细胞特异性因子在介导不稳定性中的作用。

Xia等人在SCA1的小鼠模型中（2004年）进行脑内递送表达靶向共济失调蛋白-1的短发夹RNA的病毒载体，作为RNA干扰（RNAi）的治疗用途。处理过的小鼠在Purkinje细胞中显示出减少的共济失调蛋白-1表达，在小脑中消除了细胞内共济失调蛋白-1内含物，并改善了运动能力。夏等（2004）指出了筛选多个发夹的重要性，然后再确定适合目标基因沉默的发夹。

通过在3种果蝇人类神经退行性疾病模型中比较先前报道的遗传修饰因子，Ghosh和Feany（2004）证实蛋白质折叠，组蛋白乙酰化和凋亡是神经毒性的常见特征。确定了两个新的遗传修饰剂，ATXN2的果蝇同源物（601517）和CGI7231。证实了许多但并非全部的视网膜修饰剂也能修饰有丝分裂后神经元的细胞毒性。Ghosh和Feany（2004）确定了具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的烟酰胺，可以有效抑制多谷氨酰胺的毒性。

使用SCA1的条件转基因小鼠模型，Serra等人（2006年）表明，与早期的突变ATXN1后期表达相比，将突变的人ATXN1的后期表达推迟到小脑成熟完成，导致成年人疾病严重程度的显着降低。基因芯片分析显示，基因受Rora（600825），一种对小脑发育至关重要的转录因子，在疾病的早期在SCA1转基因小鼠的Purkinje细胞中被下调。在SCA1转基因小鼠的Purkinje细胞中Rora mRNA和蛋白水平降低，并且突变ATXN1对Rora蛋白水平的影响似乎与其对Rora mRNA水平的影响无关。Rora的部分丢失增强了转基因小鼠中突变ATXN1的致病性。免疫共沉淀和下拉分析表明存在一种包含Atxn1，Rora和Rora共激活因子Tip60（HTATIP; 601409）的复合物，其中Atxn1和Tip60直接相互作用。塞拉等（2006年） 得出结论，认为RORA和TIP60在SCA1中起作用，并提出他们的发现提供了一种机制，使小脑发育受损可导致成人神经变性的严重程度。

Gatchel等人在SCA1和SCA7小鼠模型中使用小脑微阵列分析（2008）发现这两种疾病都与颗粒细胞层中Igfbp5（146734）的显着下调有关。进一步的分析表明，两种模型均存在其他异常调节，包括激活浦肯野细胞中的IGF途径和Igf1受体（IGF1R; 147370）。

为了确定运动的长期影响，Fryer等人（2011年）在SCA1小鼠模型中实施了轻度锻炼方案，发现存活率有了显着提高，并伴随着表皮生长因子的上调和随之而来的Capicua（612082）的下调，Capicua 是ATXN1（601556）的相互作用因子。饲养到Sca1小鼠的Capicua突变小鼠的后代表现出所有疾病表型的显着改善。尽管聚谷氨酰胺扩增的Atxn1引起了Capicua功能的某些丧失，但通过遗传或运动的方式进一步降低Capicua的水平，可以通过抑制功能的毒性获得来减轻疾病的表型。Fryer等（2011年） 结论是运动可能对其他共济失调和神经退行性疾病有长期的有益作用。

在Sca1小鼠中，Cvetanovic等（2011）发现突变体Atxn1抑制Vegfa的转录（192240），导致小脑Purkinje细胞中Vegfa mRNA和蛋白质水平降低。Sca1小鼠显示小脑微血管密度和长度减少，以及细胞缺氧的证据。Vegfa在神经元细胞培养物中的抑制导致神经突长度减少和细胞死亡增加。Vegfa的基因过表达或药物输注改善了Sca1小鼠的表型并改善了小脑病理。这些发现提示VEGFA在SCA1发病机制中的作用，并提示VEGFA的恢复可能是一种治疗策略。