金属硫蛋白1A； MT1A

IA 中的金属硫蛋白

HGNC 批准的基因符号：MT1A

细胞遗传学定位：16q13 基因组坐标（GRCh38）：16:56,638,665-56,640,086（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Karin 和 Richards（1982）描述了人类金属硫蛋白转录物的分子克隆和序列分析。卡琳等人（1984）描述了镉和糖皮质激素诱导 MT 基因表达所涉及的 DNA 序列。

▼ 基因功能

MT 被认为可以解毒金属；在发育过程中发挥锌和铜稳态的作用；调节锌金属蛋白的合成、组装或活性；并防止活性氧（Masters 等人的总结，1994）。

▼ 基因家族

马斯特斯等人（1994）将金属硫蛋白（MT）描述为低分子量重金属结合蛋白家族，其特征是半胱氨酸含量高且缺乏芳香族氨基酸。每个蛋白质分子结合 7 至 12 个重金属原子。它们在动植物界中普遍存在，并且存在于原核生物中。在哺乳动物中，半胱氨酸残基是绝对保守的，并通过硫醇键配位重金属原子，例如锌、镉和铜。在人类肝脏中，MT 有 2 种主要形式：MT-I 和 MT-II（156360）。在 HeLa 细胞中，MT 合成由离子化锌或离子化镉以及糖皮质激素诱导。在人类中，金属硫蛋白由至少 10 至 12 个基因编码，分为 MT-I 和 MT-II 两组。马斯特斯等人（1994）指出，与 MT-I 和 MT-II 不同，

▼ 测绘

Karin 等人的地图（1984）使用源自克隆和功能性人类 MT1 和 MT2 基因的几种不同的杂交探针来绘制体细胞杂交研究中的基因图谱。他们得出结论，大多数人类基因聚集在16号染色体上。对体细胞杂交体RNA的分析表明，所有含有人类16号染色体的杂交体都表达MT1和MT2 mRNA，并且表达受到重金属离子和糖皮质激素的调节。

在小鼠中，金属硫蛋白基因位于 8 号染色体上，该基因与人类 16 号染色体具有其他同源性；通过体细胞杂交，Cox 和 Palmiter（1983）将 Mt-1 结构基因分配给小鼠第 8 号染色体，该染色体在小鼠中也携带谷胱甘肽还原酶（碰巧人类 8 也携带谷胱甘肽还原酶。）

施密特等人（1984）得出结论，MT1 位于 PGP（172280）和 DIA4（125860）之间，并且可能位于长臂 16cen-16q21 上，因为 16q 标记 APRT（102600）和 MT1 均位于小鼠 8 号染色体上，而 16p 标记 HB α（141800）位于小鼠 11 号染色体上。威尔逊病（277900）和肠病性肢端皮炎（201100）中的 MT 基因将引起人们极大的兴趣。

Schmidt 等人通过凝胶转移杂交分析人-啮齿动物细胞杂交体的 DNA（1985）表明16号染色体含有一簇金属硫蛋白序列，包括2个功能性金属硫蛋白I基因（156351和156352）和一个功能性金属硫蛋白II基因。其余序列，包括经过处理的假基因，分散到至少 4 个其他常染色体中。X 染色体上金属硫蛋白序列的缺失表明门克斯病突变通过“反式作用”机制影响金属硫蛋白的表达。处理后的假基因位于 4 号染色体上，显示出等位基因变异（Karin 和 Richards，1982）。两个 MT 基因位于 1 号染色体上，但距离不近：一个位于短臂远端三分之二处，第二个可能位于长臂上。

通过原位杂交，Le Beau 等人（1985）将金属硫蛋白基因簇分配给 16q22。该条带是在急性粒单核细胞白血病患者亚组中发现的 2 个特定重排 inv（16）（p13q22）和 t（16;16）（p13;q22）中的断点。MT 探针与来自具有其中一种或另一种重排的患者的恶性细胞的杂交表明，16q22 处的断点分裂了 MT 基因簇。这些发现被解释为表明 MT 基因或其调控区域可能充当位于 16p13 的尚未鉴定的细胞基因的“激活”序列。带 16p22 携带 2 个脆弱位点：罕见的 FRA16B 和常见的 FRA16C。西默斯等人（1987）表明，位于金属硫蛋白基因簇中的特定白血病断裂位于两个脆弱位点附近；因此，这些脆弱部位都不会在破损中发挥作用。

Sutherland 等人使用高分辨率原位杂交（1989, 1990）将人类金属硫蛋白基因复合体的定位修正为 16q13。此外，他们发现，正如之前报道的那样，在嗜酸性粒细胞异常的粒单核细胞白血病患者中，该复合物不会被 16q 上的重排断点破坏。结果表明，顺序是cen--MT--FRA16B--D16S4--反转断点--HB--qter。

福斯特等人（1988）指出4个功能性MT1基因已被鉴定并定位到16q：MT1A、MT1B（156349）、MT1E（156351）和MT1F（156352）。他们还鉴定了第五个 MT 基因 MT1G（156353）。韦斯特等人（1990）将 MT 基因簇绘制在 16q13 的 82.1 kb 区域中。在这 14 个紧密连锁的基因中，有 6 个以前从未被描述过。定位的基因包括单个 MT2 基因 MT2A 和至少 2 个假基因 MT1C 和 MT1D。这些基因的一侧是单个 MT2A 基因，另一侧是标记为 MT1X（156359）的基因。基因的顺序从MT2A末端开始为1L--1E--1K--1J--1A--1D--1C--1B--1F--1G--1H--1I。这也是除 MT1G 之外的所有基因的 5 素数到 3 素数转录方向，MT1G 分别与 MT1F 和 MT1H 具有尾对尾、头对头方向。

▼ 动物模型

为了测试哺乳动物 MT 体内的解毒和稳态功能，Masters 等人（1994）灭活胚胎干细胞中 Mt1 和 Mt2 基因的两个等位基因，并产生这些突变等位基因纯合的小鼠。这些小鼠在正常实验室条件下饲养时可以正常存活并繁殖。然而，他们更容易受到镉引起的肝中毒。这向马斯特斯等人建议（1994）认为这些广泛表达的 MT 对于发育不是必需的，但确实可以防止镉毒性。

人类门克斯病（309400）和小鼠“斑驳”表型是 X 连锁疾病，是由于 ATP7A（一种铜流出 ATP 酶（300011））突变导致铜缺乏所致。带有斑纹等位基因的雄性小鼠在肠道中积累铜，无法将铜输出到周围器官，并在出生几周后死亡。大部分肠道铜与金属硫蛋白结合。为了确定 Atp7a 缺陷时 MT 的功能，Kelly 和 Palmiter（1996）将斑纹雌性与 Mt1 和 Mt2 基因有针对性破坏的雄性杂交。在金属硫蛋白缺乏的背景下，大多数斑纹雄性和杂合斑纹雌性在胚胎第 11 天之前死亡。作者解释了雌性的致命性是由于胚胎外组织中父本 X 染色体的优先失活以及在缺乏 MT 的情况下产生的铜毒性。为了支持这一假设，Kelly 和 Palmiter（1996）发现源自金属硫蛋白缺陷的斑驳胚胎的细胞系对铜毒性非常敏感。他们得出的结论是，MT 对于防止胚胎胎盘中的铜毒性至关重要，当铜流出器有缺陷时，MT 提供了第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。为了支持这一假设，Kelly 和 Palmiter（1996）发现源自金属硫蛋白缺陷的斑驳胚胎的细胞系对铜毒性非常敏感。他们得出的结论是，MT 对于防止胚胎胎盘中的铜毒性至关重要，当铜流出器有缺陷时，MT 提供了第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。为了支持这一假设，Kelly 和 Palmiter（1996）发现源自金属硫蛋白缺陷的斑驳胚胎的细胞系对铜毒性非常敏感。他们得出的结论是，MT 对于防止胚胎胎盘中的铜毒性至关重要，当铜流出器有缺陷时，MT 提供了第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。当铜流出器有缺陷时提供第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。当铜流出器有缺陷时提供第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。

比蒂等人（1998）指出，有针对性地破坏金属硫蛋白 I 和金属硫蛋白 II 基因的小鼠对有毒金属和氧化应激更敏感。此外，它们比大多数品系的小鼠都大，在 5 至 6 周龄时体重明显增加。14 周龄时，MT 缺失小鼠的体重和食物摄入量分别比对照小鼠高 16% 和 30%。大多数 22 至 39 周龄的 MT 缺失雄性小鼠均肥胖。与年龄匹配的对照小鼠相比，7周龄的 MT-null 小鼠的血浆瘦素（601694）水平也显着升高，OB（164160）、脂蛋白脂肪酶（238600）和 CCAAT 增强子结合蛋白 α（189965）基因的表达也升高。身体脂肪异常增加和脂肪细胞成熟始于 5 至 7 周龄，可能与性成熟同时发生。比蒂等人（1998）的结论是，这些观察结果暗示了 MT 与能量平衡调节之间的联系。他们指出，MT 缺失小鼠的肥胖和相关生化变化可能是由 MT 缺乏以外的因素引起的。例如，通过与含有各种修饰的 DNA 同源重组来破坏 MT 基因可能会影响该基因座周围的其他基因，或者可能会对基因表达产生下游影响。