黄斑变性，与年龄相关，11； ARMD11

在一项病例对照研究中，Zurdel 等人（2002） 研究了半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 基因的单倍型 A 或 B 是否与白种人群体中渗出性年龄相关性黄斑变性有遗传相关性。 Cystatin C 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可调节组织蛋白酶 S（116845） 的活性，组织蛋白酶 S 是一种在视网膜色素上皮（RPE） 细胞中具有中央调节功能的蛋白酶。 他们发现患者和对照之间的等位基因频率没有显着差异。 患者和对照之间的基因型计数存在显着差异，这完全可以用患者（6.6%） 高于对照（2.3%） 的纯合 CST3 基因型 B/B（ala25-to-thr; 604312.0002） 来解释，表明 ARMD 与 CST3 B/B 相关的比值比为 2.97（95% CI, 1.28-6.86）。 基因型 A/A 或 A/B 的混合男性和女性的平均无病生存时间为 85 年，基因型 B/B 的平均无病生存时间为 76 年。 祖德尔等人（2002） 得出结论，CST3 单倍型 B 可能是隐性风险等位基因，显着增加了高达 6.6% 的德国 ARMD 患者的疾病风险。

巴特勒等人（2015） 使用外显子组测序项目的 3,781 个外显子组作为群体对照，对 350 名英国白人 ARMD 患者的 CST3 A25T 变异进行了病例对照分析。 虽然结果在 0.05 的 α 水平下并不显着，但纯合子（AA） 比杂合子（GA） 患 ARMD 的风险更大。 将他们的数据与之前报道的关联研究（Zurdel 等，2002）的数据相结合，对 ARMD 风险存在隐性影响的证据得到了加强（比值比，1.89；p = 0.005）。 巴特勒等人（2015）提出，具有隐性效应的常见变异可以解释多因素疾病的一些“遗传性缺失”，而全基因组关联研究可能不足以检测到这一点。

帕劳安等人（2004） 发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 正确靶向高尔基体并通过 RPE 细胞的分泌途径进行处理取决于前体半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 的 26 个氨基酸信号序列。相反，他们发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 的 A25T（单倍型 B）变体主要与线粒体相关，并在整个细胞质和细胞核（但不是核仁）中进行一些扩散。

拉特纳亚卡等人（2007） 创建了一种人工突变体 A25S 前体半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C，以阐明生化相关变体 B（A25T） 前体半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 在细胞内错误定位到线粒体的原因。 A25S 前体胱抑素 C 显示出向高尔基体和线粒体的双重分布。 此外，RPE 细胞分泌 A25S 胱抑素 C 的水平介于野生型和 ARMD 相关胱抑素 C 之间。Ratnayaka 等人（2007） 指出，他们的发现进一步支持了以下假设：用疏水性较低的残基（例如苏氨酸或丝氨酸）取代 ala25 残基足以损害蛋白质的细胞内转移和加工。