癌基因同源性V-JUN AVIAN肉瘤病毒17

癌基因JUN是禽肉瘤病毒17的推定转化基因；它似乎来自鸡基因组的基因，并且在其他几个脊椎动物物种中具有同源性（JUN名称来自日语“ ju-nana”，意思是指趾17。）JUN最初被认为与转录因子AP1相同。但是，现在知道AP1不是单个蛋白，而是构成一组相关的二聚体基本区域-亮氨酸拉链蛋白，分别属于JUN，FOS（164810），MAF（177075）和ATF（请参见603148））的子家族。各种二聚体识别12-O-十四烷酰基佛波醇13-乙酸酯（TPA）响应元件或cAMP响应元件。JUN是其组中最有效的转录激活因子，其转录活性被JUNB减弱，有时被其拮抗（165161）。有关AP1转录复合物的结构和功能的综述，请参见Shaulian和Karin（2002）。

细胞遗传学位置：1p32.1
基因座标（GRCh38）：1：58,780,790-58,784,046

▼ 克隆和表达
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Bohmann等（1987）分离出人类原癌基因JUN，发现推导的氨基酸序列与病毒蛋白的同源性超过80％。细菌中克隆的cDNA的表达产生的蛋白质具有序列特异性的DNA结合特性，与佛波酯可诱导的增强子结合蛋白AP1相同。针对源自JUN的2种不同肽的抗体与人类AP1发生了特异性反应。此外，纯化的AP1的部分氨基酸序列揭示了与JUN蛋白相同的胰蛋白酶肽。核苷酸序列分析表明，JUN的COOH末端类似于酵母转录激活子的相应部分。

Hattori等（1988）分离了人类JUN的基因组克隆，并确定了其主要结构和转录模式。转染实验表明，克隆的基因具有功能性，因为它编码刺激AP1依赖性报道基因转录的反式作用因子。

▼ 基因功能
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兰普（Lamph）等人（1988）研究了鼠c-jun基因转录的调控，发现血清和佛波酯-TPA均可诱导c-jun基因表达。

马克思（1988）回顾了表明JUN基因编码的蛋白质直接响应细胞刺激而激活基因转录的信息。FOS致癌基因的产物与JUN产物在促进基因转录方面合作；JUN和GCN4之间存在结构和功能上的相似性，从而诱导了酵母中氨基酸合成所需的大量基因的活性；具体地说，两者在羧基末端都具有一个DNA结合结构域，对基因的激活至关重要；通过亮氨酸拉链将JUN和FOS蛋白结合在一起形成复合物；并且除了原始基因之外，还有其他JUN基因。

Shaulian等（2000）发现在小鼠成纤维细胞中，Jun是紫外线（UV）辐射细胞的细胞周期再进入所必需的，但不参与电离辐射的响应。缺乏Jun的细胞经历延长的细胞周期停滞，但抵抗凋亡，而组成性表达Jun的细胞则没有停滞并经历凋亡。峻的这种功能是通过p53基因（的负调节作用191170与p21（上）关联116899）启动子。缺乏Jun的细胞表现出延长的p21诱导，而组成型Jun抑制了紫外线介导的p21诱导。

惠特菲尔德等（2001）指出神经生长因子（NGF;参见162030）撤退在大鼠交感神经元中诱导的凋亡可以被RNA和蛋白质合成的抑制剂所阻断。他们提供了实验证据，表明JNK激活（请参见601158）/ JUN通路和BIM表达增加（603827）是NGF撤除后细胞色素c释放和凋亡所需的关键事件。

鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）是鞘磷脂的去酰化衍生物，已知会在A型Niemann-Pick疾病中蓄积（257200）。SPC是有效的促细胞分裂剂，可通过仅部分依赖蛋白激酶C的途径增加细胞内游离Ca（2+）和游离花生四烯酸。Berger等（1995）显示SPC在电泳迁移率变动分析中增加转录激活因子AP1的特定DNA结合活性。

使用果蝇模型突触，Sanyal等人（2002年）分析了细胞功能和早期转录因子AP1的调控，AP1是基本亮氨酸拉链蛋白FOS和JUN的异二聚体。他们观察到，AP1积极调节突触强度和突触数量，因此显示出比CREB更大的影响范围（123810）。遗传上位和RNA定量实验的观察结果表明，AP1在CREB的上游起作用，调节CREB mRNA的水平，并在已知调节长期可塑性的转录因子层次的顶部发挥作用。JUN激酶信号传导模块为神经元AP1激活提供了不依赖CREB的途径；因此，在某些神经元中，CREB对AP1表达的调节可能会构成一个正反馈回路，而不是AP1激活的第一步。

Mathas等（2002年）发现在经典霍奇金淋巴瘤（236000）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者的所有细胞系中，AP1组成性激活，具有强健的JUN和JUNB过表达，但在其他类型的淋巴瘤中则没有。AP1支持霍奇金细胞的增殖，但抑制ALCL细胞的凋亡。Mathas等（2002年）指出，尽管JUN通过自动调节过程上调，但JUNB在核因子kappa-B的控制下（NFKB ; 164011）。他们发现AP1和NFKB协同作用并刺激细胞周期调节子cyclin D2（123833），原癌基因MET（164860）和淋巴细胞归巢受体CCR7（600242）的表达。），它们均在原代霍奇金/里德-斯特恩伯格（HRS）细胞中强烈表达。

Wertz等（2004）报道人DET1（608727）通过组装多亚基泛素连接酶含有DNA损伤结合蛋白1（DDB1;促进原致癌转录因子的c-Jun的泛素化和降解600045），滞4A（CUL4A; 603137），滞蛋白s-1（ROC1; 603814）和组成型photomorphogenic -1（COP1; 608067）的调节子。RNA干扰消除任何亚基可稳定c-Jun并增加c-Jun激活的转录。Wertz等（2004年）得出结论，他们的发现表征了c-Jun泛素连接酶并定义了哺乳动物细胞中DET1的特定功能。

JUN和N末端激酶（JNK）对神经元微管组装和凋亡至关重要。JNK诱导的神经毒性需要激活蛋白1（AP1）转录因子c-Jun在其反式激活域内的多个位点进行磷酸化。Nateri等（2004）报道在神经元中c-Jun的稳定性受到E3连接酶SCF（Fbw7）（FBXW7; 606278）的调节，E3连接酶SCF（泛素化磷酸化c-Jun并促进c-Jun降解。Fbxw7耗尽导致磷酸化c-Jun积累，AP1活性刺激和神经元凋亡。因此，SCF-7拮抗JNK信号传导的凋亡c-Jun依赖性效应臂，使神经元耐受潜在的神经毒性JNK活性。

Fang和Kerppola（2004）发现证据，表明被ITCH（606409）泛素化的JUN蛋白靶向溶酶体进行降解。在JUN的N端突变ITCH识别基序消除了其泛素化并提高了其稳定性。

池田等（2004）生成了在破骨细胞谱系中特异性表达显性负性c-Jun的转基因小鼠，发现它们由于破骨细胞生成受损而发展出严重的骨质疏松症。在体外，对c-Jun信号的阻断也显着抑制了可溶性RANKL（602642）诱导的破骨细胞分化。活化T细胞1（NFATC2; 600490）或NFATC1（600489）的核因子过表达促进了破骨细胞前体细胞分化为酒石酸耐药性酸性磷酸酶阳性（TRAP阳性）的多核破骨细胞样细胞，即使在没有RANKL的情况下也是如此。NFAT的这些破骨细胞活性被显性阴性c-Jun的过度表达所废除。池田等（2004年）结论认为，c-Jun信号与NFAT的合作对于RANKL调控的破骨细胞分化至关重要。

高等（2004年）发现在c-JUN和JUNB的情况下，细胞外刺激通过E3连接酶的磷酸化调节其活性来调节蛋白质更新。T细胞刺激后，Jun氨基末端激酶（JNK;参见601158）丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联的激活通过E3连接酶ITCH的磷酸化依赖性激活来加速c-JUN和JUNB的降解。高等（2004）发现此途径调节效应T细胞产生的细胞因子。

Nateri等（2005）显示磷酸化的c-JUN与HMG框转录因子TCF4（TCF7L2; 602228）相互作用形成包含c-JUN，TCF4和β-catenin的三元复合物（见116806）。染色质免疫沉淀测定法揭示了c-JUN启动子上的JNK依赖性c-JUN-TCF4相互作用，并且在报告子测定法中c-JUN和TCF4以β-连环蛋白依赖性方式协同激活了c-JUN启动子。在肠道癌的Apc（Min）小鼠模型中（请参见611731），c-JUN N末端磷酸化的遗传消除或肠道特有的条件性c-JUN失活可减少肿瘤的数量和大小，并延长寿命。因此，Nateri等人（2005年）结论认为，c-JUN和TCF4之间的磷酸化依赖性相互作用通过整合JNK和APC /β-catenin（激活WNT信号传导的2种不同途径）来调节肠道肿瘤发生。

Koyama-Nasu等（2007）显示，FBL10（FBXL10; 609078）与JUN相互作用并抑制JUN介导的人类细胞系转录。染色质免疫沉淀实验表明，JBL启动子上存在FBL10，募集FBL10需要JUN。FBL10通过其CxxC锌指和束缚的转录阻遏物复合物结合JUN启动子中的未甲基化CpG序列。RNA干扰抑制FBL10表达诱导JUN和JUN靶基因的转录，并导致异常的细胞周期进程和增加的UV诱导的细胞死亡。此外，响应于紫外线，FBL10蛋白和mRNA被下调，与JUN呈负相关。Koyama-Nasu等（2007年）结论是FBL10是JUN功能的关键调节器。

Aguilera等（2011）证明未磷酸化但不是N末端磷酸化的c-Jun与MBD3相互作用（603573），从而募集了核小体重塑和组蛋白乙酰化（NuRD）阻遏物复合物。结肠癌细胞中的MBD3耗竭增加了AP1依赖性启动子处的组蛋白乙酰化作用，从而导致靶基因表达增加。肠干细胞标记LGR5（606667）被鉴定为由c-Jun / MBD3控制的新型靶基因。肠道特异性Mbd3的条件性缺失会刺激c-Jun活性并增加祖细胞增殖。响应炎症，Mbd3缺乏导致结肠过度增殖，而Mbd3肠无效小鼠对结肠炎诱导的肿瘤发生的敏感性显着增加。Aguilera等（2011）指出，c-Jun单一等位基因的伴随失活会恢复生理和病理学过度增生，以及Mbd3肠零小鼠的肿瘤发生率增加。因此，c-Jun的反式激活结构域将MBD3 / NuRD募集到AP1靶基因以介导基因阻抑，并且通过JNK（601158）介导的c-Jun N端磷酸化消除了这种阻抑。

Glasmacher等人在T-helper-17（TH17）细胞中使用染色质免疫沉淀测序（2012年）发现IRF4（601900）靶向富集AP1-IRF复合元件（AICE）的序列，该序列由BATF（612476），TH17，B和树突状细胞分化所需的AP1因子共结合。IRF4和BATF协同结合结构上不同的AICE，以促进基因激活和TH17分化。AICE基序指导IRF4或IRF8（601565）与BATF异二聚体的组装，也可用于TH2，B和树突状细胞。Glasmacher等（2012）得出结论，这种基因组调控元件和同源因子似乎已经进化为整合各种免疫调节信号。

▼ 基因结构
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Hattori等（1988）确定JUN基因没有内含子。

▼ 测绘
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Haluska等（1988）分离了包含JUN基因的基因组DNA克隆，并用它来确定染色体的位置。啮齿动物-人体细胞杂交板的Southern印迹分析表明JUN位于1p。原位杂交将分配范围缩小到1p32-p31，这是一个涉及人类恶性肿瘤易位和缺失的染色体区域。通过原位杂交，Hattori等（1988年）将 JUN对应到1p32-p31。

Mattei等（1990年）映射小鼠同源基因到4号染色体（1991年）提出了小鼠染色体4号的分子遗传连锁图谱，该图谱确立了小鼠4 /人1p同源区的断点，与小鼠Ifa和Jun之间的2-cM区间和JUN和ACADM之间的区间（607008）。人类。

▼ 动物模型
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Hilberg等（1993）通过基因打靶开发了Jun-null小鼠。杂合突变小鼠表现正常，但缺乏Jun的胚胎在妊娠中期和妊娠晚期之间死亡，并显示出肝发生受损，胎儿肝红细胞生成改变和广泛性水肿。Jun缺陷型胚胎干细胞能够参与除肝细胞以外的嵌合小鼠体内所有体细胞的发育，表明Jun在肝发生中具有重要作用。

Behrens等人通过小鼠Jun的ser63和ser73的丙氨酸取代（1999）证明了这些残基的磷酸化是几种凋亡功能所必需的。携带突变Jun的小鼠成纤维细胞具有增殖和应激诱导的凋亡缺陷，并伴有AP1活性降低。突变小鼠比对照组小，并且对由兴奋性毒性氨基酸海藻酸盐诱导的癫痫发作和神经元凋亡具有抵抗力。初级突变神经元也受到保护免于凋亡。

Eferl等（2003年）在肿瘤发展的不同阶段使用Jun的肝脏特异性灭活来研究其在化学诱导的小鼠肝细胞癌（HCC）中的作用。对Jun的需求仅限于肿瘤发展的早期阶段，并且在肿瘤引发后将Jun灭活后，肝肿瘤的数量和大小会大大减少。肿瘤发育受损与p53及其靶基因Noxa（PMAIP1; 604959）的水平升高相关，从而导致凋亡的诱导而不影响细胞增殖。缺乏Jun的原代肝细胞对肿瘤坏死因子-α（TNF; 191160）的敏感性增加诱导的细胞凋亡，在不存在p53的情况下被消除。这些数据表明，JUN通过拮抗p53活性来防止细胞凋亡，说明了可能有助于人类HCC发育早期的机制。