马尼托巴省眼毛肛门综合症; MOTA
- 马勒斯综合症
▼ 描述
马尼托巴眼毛肛（MOTA） 综合征是一种罕见疾病，包括眼睑缺损、隐眼症、无眼/小眼、发际线异常、鼻尖分叉或宽大，以及脐膨出和肛门狭窄等胃肠道异常。由于马尼托巴省 Oji-Cre 人群中的近亲关系，该综合征首次被描述，因此被假定为常染色体隐性遗传（Slavotinek 等人的总结，2011 年）。
▼ 临床特征
Marles 等人在 3 名男性和 3 名女性马尼托巴印第安儿童中进行了研究（1992）观察到一种明显新的常染色体隐性遗传综合征，表现为超距性和单侧眼睛畸形、异常的前外侧头皮发际线以及鼻和肛门异常的可变组合。这些孩子属于4个有血缘关系的家庭。父母和其他 7 名兄弟姐妹在临床上未受到影响。除此之外，家族史并不引人注目。图中是几个奇怪的发现的例子，一处异常的楔形头皮毛发从左额颞区延伸到眉毛。眼部畸形包括单侧临床无眼症、鼻泪管阻塞和上眼睑内侧半部缺损。其中一个肛门狭窄，另一个肛门向前移位，第三个肛门既向前移位又狭窄。
Fryns（2001） 描述了一位 36 岁的女性，她出生时患有双侧上眼睑小眼睑，没有明显的相关畸形。16岁时，妇科检查发现原发性闭经，阴道闭锁，宫颈与会阴不通。腹腔镜检查显示内生殖器结构正常，肾超声检查和膀胱造影正常。成年期检查显示，除了小眼睑和随后的角膜混浊外，额头高，额毛上翘，鼻根高，上颌发育不全，鼻翼小，缺损形成，人中短，上唇薄，相对小口，高腭。没有外胚层发育不良的临床症状。
李等人（2007） 报道了 7 名新患者，其临床表现与 Marles 等人先前描述的 Cree/Ojibway 家族的 MOTA 综合征一致（1992）。其中 2 名患者出现双侧而非单侧前发际线异常，3 名患者出现脐膨出。作者还报道了马尼托巴岛莱克本地人口之外第一例可能的 MOTA 综合征病例，患者为一名荷兰女婴，其父母非近亲结婚，其上眼睑缺损、左角膜混浊、一些多余的毛发延伸至左上眼睑、宽鼻小柱和宽鼻尖，并可触及凹槽。李等人（2007） 指出，最一致的特征是距离过远和鼻尖宽或有缺口。
杨等人（2009） 描述了二表兄弟的男性和女性婴儿受到颅面部异常的影响，类似于所谓的“Tessier 10 号裂”（Tessier, 1976） 和 MOTA 综合征。这名男婴的父母均为希腊和马来西亚血统的非近亲未受影响的父母，出生时就被发现患有双侧对称上眼睑缺损，眼睑内侧三分之二缺失。眉毛中段断裂，发际线不寻常，颞区的头发突出指向缺损。鼻尖距离过远，鼻尖宽阔。视力评估为正常。肛门直肠未见异常，其余检查正常。希腊非近亲父母所生的女婴，出生时发现左上眼睑有广泛的缺损，眼睑内侧三分之二缺失。相关的同侧毛发舌指向缺损，眉毛中部也有破坏。右眼和周围软组织正常，其余临床检查也正常。杨等人（2009） 指出，Tessier 10 号唇裂以前仅被报道为散发病例，并且潜在的病因被认为是环境因素，但这些面部特征的家族聚集性以及与其他先天性异常的可变关联支持遗传原因，而不是环境原因。眉毛中部也有断裂。右眼和周围软组织正常，其余临床检查也正常。杨等人（2009） 指出，Tessier 10 号唇裂以前仅被报道为散发病例，并且潜在的病因被认为是环境因素，但这些面部特征的家族聚集性以及与其他先天性异常的可变关联支持遗传原因，而不是环境原因。眉毛中部也有断裂。右眼和周围软组织正常，其余临床检查也正常。杨等人（2009） 指出，Tessier 10 号唇裂以前仅被报道为散发病例，并且潜在的病因被认为是环境因素，但这些面部特征的家族聚集性以及与其他先天性异常的可变关联支持遗传原因，而不是环境原因。
斯拉沃蒂内克等人（2011） 报道了另一个 Oji-Cre 家庭，其中最大的患病姐妹鼻尖分叉，左额头上有 V 形楔形头发。她有 2 个妹妹也受到影响，其中 1 个患有左眼无眼症和类似的 V 形楔形头发，1 个患有鼻尖分叉和突出的中央静脉。另一位姐妹则没有受到影响。一位男性二表弟患有双侧隐眼症，眼球异常，双侧发际线前伸，鼻梁宽，鼻尖轻度增宽，脐膨出，肛门狭窄。新生儿期超声检查显示轻度肾盂扩张。4.75 岁时，他有轻度至中度的发育迟缓，但可以走路和说句子。没有近亲血缘史，且不知道该家族与 Li 等人之前报道的 Cree/Ojibway 家族有关系（2007）。
临床变异性
斯拉沃蒂内克等人（2011） 指出，MOTA 综合征患者一致出现眼部缺陷，但在 BNAR 患者中尚未报道，相反，肾发育不全似乎是 BNAR 的特征，但在 MOTA 综合征中尚未观察到。然而，尽管这些发现使得某些患者能够区分 BNAR 和 MOTA，但 Slavotinek 等人（2011） 指出其他患者表现出更多的临床重叠，并且可以被诊断为任一综合征。
▼ 测绘
Slavotinek 等人的地图（2011） 对 3 名患有 MOTA 综合征的 Oji-Cre 姐妹进行了全基因组 SNP 阵列杂交，并鉴定了 71 个从杂合父母遗传的 SNP，因此代表了杂合性/自合性的可能丧失；其中 44 个 SNP 也存在于其受影响的雄性表亲中，其中 4 个定位到染色体 9p22.3 上的 FREM1 基因（608944）。
▼ 分子遗传学
Slavotinek 等人注意到 Fraser 综合征（219000） 和 MOTA 之间的表型重叠（2006） 分析了 2 名 MOTA 患者（Li 等人（2007） 的患者 3 和 4）的 FRAS1 基因（607830），但没有发现任何突变。
在一名来自 Oji-Cre 家族的男性患者中，患有对应到 FREM1 基因（608944） 的 MOTA 综合征，以及 Li 等人之前描述的 2 名来自 Cree/Ojibway 家族的患者（2007），斯拉沃蒂内克等人（2011） 鉴定了 FREM1 基因（608944.0004） 外显子 8 至 23 的 60.1 kb 缺失的纯合性。Slavotinek 等人的 3 名受影响姐妹是男性 Oji-Cre 患者的远房表兄弟姐妹（2011） 鉴定了 16 外显子缺失的复合杂合性和导致外显子 31 跳跃的剪接位点突变。然而，在对照成纤维细胞系的 cDNA 中发现了相同的剪接模式，因此作者得出结论，该序列变异不具有致病性，并指出 3 个姐妹中的第二个突变仍未检测到。在一名患有双侧眼睑缺损和阴道闭锁的女性中，最初由 Fryns（2001） 报道，斯拉沃蒂内克等人（2011） 鉴定了 FREM1 基因（608944.0005） 和另一名 MOTA 患者中 4 bp 缺失的纯合性，最初由 Li 等人报道（2007），他们鉴定了 FREM1 错义突变的复合杂合性（608944.0006 和 608944.0007）。然而，Yeung 等人报道的具有 MOTA 的 2 个表亲中的 FREM1 基因分析（2009） 显示没有突变，并且分离分析表明受影响的儿童不具有来自共同祖先的 FREM1 等位基因，因此 FREM1 在该家庭中不太可能发挥致病作用。Yeung 等人报道的具有 MOTA 的 2 个表亲中的 FREM1 基因分析（2009） 显示没有突变，并且分离分析表明受影响的儿童不具有来自共同祖先的 FREM1 等位基因，因此 FREM1 在该家庭中不太可能发挥致病作用。Yeung 等人报道的具有 MOTA 的 2 个表亲中的 FREM1 基因分析（2009） 显示没有突变，并且分离分析表明受影响的儿童不具有来自共同祖先的 FREM1 等位基因，因此 FREM1 在该家庭中不太可能发挥致病作用。
▼ 动物模型
斯拉沃蒂内克等人（2011） 检查了 Frem1 突变小鼠，发现一小部分但具有统计学意义的纯合突变动物患有肛门脱垂，这在杂合子或野生型同窝小鼠中没有观察到。对出生时 Frem1 突变的眼睛进行的检查表明，尽管大多数动物都患有明显的隐眼症，但仍有一小部分动物表现出与 MOTA 中观察到的眼睑缺损惊人相似的缺陷，似乎只影响眼睑的一部分。组织学分析表明，这些缺陷与许多眼部畸形有关，包括眼睑形成失败、结膜形成缺陷以及导致纤维化的角膜上皮缺失。斯拉沃蒂内克等人。
