发育性脑病和癫痫性脑病 94； DEE94
- 儿童期发病的癫痫性脑病；EEOC
▼ 正文
有证据表明发育性癫痫性脑病 94（DEE94） 是由染色体 15q26 上的 CHD2 基因（602119） 杂合突变引起。
▼ 描述
发育性癫痫性脑病 94（DEE94） 是一种严重的癫痫形式，其特征是在生命的最初几年内发作多种癫痫类型，且预后不良。受影响的个体会出现认知退化和智力发育受损（Carvill 等人的总结，2013）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Rauch 等人（2012） 报道了一名患有儿童期癫痫性脑病的德国女孩（MS134）。她的精神运动发育迟缓，智商为 50-69，并在 5 岁时出现失神癫痫发作。
卡维尔等人（2013） 报道了 6 名无关的儿童期发病的癫痫性脑病患者。癫痫发作的中位年龄为 18 个月（范围：1-3 岁）。所有患者均患有肌阵挛发作以及不同的癫痫发作类型，包括失神、失张力、强直、强直阵挛、发热和癫痫持续状态。脑电图研究显示多种异常。4 名患者在癫痫发作前出现发育迟缓，5 名患者在癫痫发作后出现发育退化，3 名患者出现光过敏，所有患者均患有中度至重度智力障碍。一名患者被诊断患有自闭症谱系障碍。患者年龄从2.5岁到29岁不等。
苏尔斯等人（2013） 报道了 3 名无关的患者，他们在 14 个月至 3.5 岁之间出现了与发烧相关的癫痫发作。所有患者随后都出现了多种癫痫类型，包括肌阵挛、非典型失神、全身强直阵挛和癫痫持续状态，这些类型大多对治疗有抵抗力。脑电图研究显示普遍的多尖波放电。两名患者在癫痫发作前发育正常，而 1 名患者在癫痫发作前发育轻度延迟。所有患者均患有轻度但持续的智力和神经功能障碍，其中 1 名患者患有自闭症谱系障碍。
彼得森等人（2018） 报道了一名 5 岁女孩患有全身发育迟缓、小头畸形和癫痫发作。首次发现发育迟缓是在 12 个月大时，表现为认知适应性、临床语言和听觉以及粗大运动区域的发育迟缓。13 个月大时因发热性疾病开始癫痫发作，2 岁时发展为难治性隐源性全身性癫痫。她还被诊断出患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）。她的母亲有婴儿脑膜炎、双相情感障碍、多动症、语言发育迟缓和阅读障碍病史。她从 5 岁时开始癫痫发作，但得到了很好的控制。据报道，她的发育正常，并且毫无困难地在主流班级完成了高中学业。
▼ 遗传
Rauch等报道的DEE94患者CHD2基因杂合突变（2012），卡维尔等人（2013）和苏尔斯等人（2013）从头开始。
彼得森等人（2018） 在一名患有 DEE94 的先证者中发现了 CHD2 基因的杂合突变，该先证者从其轻度受影响的母亲那里继承了该突变。
▼ 分子遗传学
在一名患有 DEE94 的德国女孩（MS134） 中，Rauch 等人（2012） 鉴定了 CHD2 基因中的从头杂合截断突变（602119.0001）。这种突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，但在父母双方身上都没有发现。该患者是从接受外显子组测序的 51 名智力障碍患者中确定的。劳赫等人（2012）假设单倍体不足是疾病机制。
Carvill 等人在 6 名患有发育性脑病和癫痫性脑病的无关患者中（2013）鉴定了CHD2基因中的6种不同的从头杂合突变（参见例如602119.0002-602119.0006）。其中四个突变是截短的，两个突变是高度保守残基处的错义取代。这些突变是通过对 500 名癫痫性脑病患者的已知或候选基因进行靶向测序发现的，因此占病例的 1.2%。卡维尔等人（2013）假设单倍体不足是疾病机制。他们指出相关 CHD7 基因（608892） 的突变会导致发育异常。
Suls 等人在 3 名患有发育性脑病和癫痫性脑病的无关患者中（2013） 在 CHD2 基因中发现了 3 个不同的从头杂合突变（602119.0007-602119.0009）。前 2 名患者的突变是通过对 9 名患有类似疾病的先证者进行全外显子组测序发现的。第三位患者是通过对 150 名癫痫性脑病先证者的 CHD2 基因进行测序而确定的。苏尔斯等人（2013） 假设 CHD2 的单倍体不足是造成这种表型的原因，并表明人类的解旋酶功能障碍可能会导致在不存在畸形特征的情况下神经元过度兴奋。
Petersen 等人在一名患有 DEE94 的 5 岁先证者及其轻度受影响的母亲中进行了研究（2018） 鉴定了 CHD2 基因中的杂合无义突变（E210X; 602119.0010）。作者指出，这是第一例已知的临床受影响母女中遗传性常染色体显性致病性 CHD2 变异的病例，并强调了在提供复发风险估计之前进行父母检测的重要性。
▼ 动物模型
Suls 等人（2013） 发现斑马鱼中 Chd2 的吗啡啉敲低会导致多种发育异常，包括心包水肿、小头畸形、身体弯曲、鱼鳔缺失和生长发育迟缓。突变斑马鱼幼虫还表现出与癫痫样放电相关的异常运动模式，例如抽搐和颤抖。
