SMAD 核相互作用蛋白 1； SNIP1

HGNC 批准的基因符号：SNIP1

细胞遗传学定位：1p34.3 基因组坐标（GRCh38）：1:37,534,448-37,554,292（来自 NCBI）

▼ 描述

SNIP1 基因编码一种转录调节因子，在多种细胞内信号通路中发挥作用。SNIP1 还编码人类激活剪接体的一个成分，该成分在前 mRNA 的剪接和保留中发挥作用（Ammous et al., 2021）。

▼ 克隆与表达

Kim 等人使用 SMAD1（601595）作为诱饵，对胎儿脑 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后筛选心脏 cDNA 文库（2000）克隆了SNIP1。推导的 396 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 50 kD。SNIP1 包含 N 端二分核定位信号和 C 端叉头（参见 164874）相关结构域。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 4.4、2.4 和 1.5 kb 的转录本，其中在心脏和骨骼肌中表达最高。对几种细胞系的蛋白质印迹分析表明，SNIP1 的表观分子质量约为 50 kD。对多个成年小鼠组织的蛋白质印迹分析在所有检查的组织中均检测到 Snip1。对大鼠肾脏切片的免疫组织化学分析检测到特异性定位于上皮成分的 Snip1。

▼ 基因结构

Kim 等人（2000）确定 SNIP1 基因包含 4 个外显子。

▼

Kim 等人通过基因组序列分析进行作图（2000）将 SNIP1 基因定位到染色体 1p32.3-p32.2。

Gross（2017）根据 SNIP1 序列（GenBank BC027040）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SNIP1 基因对应到染色体 1p34.3。

▼ 基因功能

金等人（2000）发现 SNIP1 与多个 SMAD 相互作用。在酵母 2-杂交检测和哺乳动物过表达系统中，SNIP1 的 C 末端与 SMAD1 和 SMAD2（601366）相互作用。然而，SNIP1 的 N 末端包含 SMAD4（600993）和共激活剂 CBP（CREBBP; 600140）和 p300（EP300; 602700）的结合位点。在小鼠乳腺细胞系和体外检测到内源性 Snip1 和 Smad4 或 Cbp/p300 之间的相互作用，并且与 p300 的结合需要 p300 的 C/H1 结构域。全长 SNIP1 或其 N 末端的过表达会抑制对 TGF-β（190180）和 CBP/p300 的基因反应，并抑制 SMAD4/p300 复合物的形成。此外，将全长 SNIP1 或 N 末端 SNIP1 注射到非洲爪蟾胚胎中会改变背内侧中胚层的形成，包括前部结构的丧失。

金等人（2001）发现 SNIP1 抑制核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011），其转录活性需要 CBP/p300 的 C/H1 结构域。NFKB 的抑制涉及 SNIP1 的 N 端结构域和 NFKB 亚基 RELA（164014）之间竞争结合 CBP/p300，以及 SNIP1 直接结合和隔离 RELA。在小鼠胚胎发生过程中，某些组织中 Snip1 的表达与 Rela 和 p300 的核染色重叠。金等人（2001）假设 SNIP1 可能调节选定细胞中转录因子与共激活因子 p300 和 CBP 的接触，并调节胚胎发生中的基因表达模式。

藤井等人（2006）发现 SNIP1 与 MYC（190080）相关，并在多种人类细胞系中充当 MYC 活性的调节剂。突变分析表明，MYC的N端与SNIP1的C端结合。SNIP1 通过稳定 MYC 免受蛋白酶体降解和桥接 MYC/p300 复合物来增强 MYC 的转录活性。Fujii 等人使用啮齿动物细胞（2006）在体外转化试验中发现 Snip1、Myc 和 Ras（190020）在诱导病灶形成方面具有协同作用。SNIP1被发现可以刺激不依赖锚定的生长。免疫组织化学分析显示 SNIP1 在许多不同的人类癌症中表达。乳腺癌中的表达最高，其中 57% 的标本显示核 SNIP1 染色。

阿莫斯等人（2021）指出，SNIP1 已被确定为多种转录因子的调节因子，包括 SMAD（参见 SMAD1, 601595），其参与 TFGB1（190180）信号通路、NFKB 和 MYC。SNIP1 也被确定为人类激活剪接体的一个组成部分，在前 mRNA 的剪接和保留中发挥作用。

▼ 分子遗传学

Puffenberger 等人对患有神经发育障碍（伴有肌张力低下、颅面异常和癫痫发作）的阿米什患者进行纯合性作图，然后进行外显子组测序（NEDHCS; 614501）（2012）鉴定了 SNIP1 基因中的纯合突变（E366G; 608241.0001）。在 203 个旧秩序阿米什对照中发现了 6 个这种突变的杂合携带者，群体特异性等位基因频率为 1.48%（Puffenberger（2012）指出表 4 中出现了正确的人群特定等位基因频率数据；文本中的相应数据不正确。）

阿莫斯等人（2021）报告了 35 名阿米什 NEDHCS 患者携带 SNIP1 基因纯合 E366G 突变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与每个核心家族内的疾病分离。研究结果证实了该变体的创始人效应。对 6 名个体血细胞的转录组分析显示，与对照相比，多个途径的表达存在差异，包括 TGFB1（190180）信号、NOTCH3（600276）信号、MYC（190080）途径以及涉及突触小泡或与其他神经发育障碍有关的基因。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 神经发育障碍，伴有肌张力减退、颅面异常和癫痫发作
SNIP1、GLU366GLY
Puffenberger 等人在 3 名患有神经发育障碍（伴有肌张力低下、颅面畸形和癫痫发作）的阿米什患者中（NEDHCS；614501）（2012）鉴定了 SNIP1 基因中的纯合 c.1097A-G 转变，导致 C 末端高度保守的残基发生 glu366 到甘氨酸（E366G）取代。在 203 个旧秩序阿米什对照中发现了 6 个这种突变的杂合携带者，群体特异性等位基因频率为 1.48%（Puffenberger（2012）指出表 4 中出现了正确的人群特异性等位基因频率数据；文本中的相应数据不正确。）通过纯合性作图和外显子组测序发现了突变。与野生型相比，小鼠内髓集合管细胞中相应突变型小鼠 Snip1（E353G）的过表达在细胞核中表现出更聚集的外观，野生型在细胞核中显示出点状外观。蛋白质印迹分析显示突变蛋白的水平下降，表明它不稳定。普芬伯格等人（2012）假设 SNIP1 丰度降低可能导致 c-Myc（190080）活性降低和 TGF-β（TGFB1; 190180）和 NF-kappa-B（NFKB1; 164011）信号传导增加，这可能导致大脑和颅骨发育异常。