动脉粥样硬化; LATHOS
- 甾醇 C5 去饱和酶缺乏症
- SC5D 缺乏症
▼ 描述
Lathosterolosis（LATHOS） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是可识别的多种先天性异常模式，涉及中轴和附肢骨骼、肝脏、中枢神经和泌尿生殖系统以及溶酶体储存。它是由甾醇 C5 去饱和酶缺乏导致的胆固醇生物合成缺陷引起的（Rossi 等人总结，2007 年）。
▼ 临床特征
布鲁内蒂-皮耶里等人（2002） 报告了一名患有先前未描述的胆固醇生物合成缺陷的患者的临床、生化和分子特征。该女性患者表现出复杂的表型，包括多种先天性异常、智力低下和肝病。出生时体检发现畸形特征，包括严重小头畸形、前额后缩、鼻孔前倾、小颌畸形、上唇突出、上颚高弓、左足轴后六指畸形、第二至第四脚趾之间以及第五脚趾与额外手指之间的并指畸形。外生殖器正常。随着年龄的增长，严重的精神运动迟缓变得越来越明显。临床特征有点类似于 Smith-Lemli-Opitz 综合征（270400），
罗西等人（2007） 对 Brunetti-Pieri 等人报告的患者进行了随访（2002）并描述了她受影响的同胞。这名同胞是一名在妊娠 22 周时流产的胎儿，常规超声检查显示有多处畸形。尸检结果包括 II 型 Arnold-Chiari 畸形、小头畸形、轴后多指畸形（手和脚）、双侧马蹄内翻足和腰骶部脑膜膨出。根据四肢和颅面异常的模式，怀疑患有动脉粥样硬化症。对从储存的 SC5D 基因病理标本中获得的 DNA 样本进行的分子分析显示，在她活着的妹妹（602286.0001-602286.0002） 中发现了相同的突变，从而证实了诊断。姐姐6岁时双眼晶状体混浊，随后发展为右眼全白内障，需要手术。她患有严重的胆汁淤积并伴有肝纤维化，血清转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素和氨水平持续升高。7 岁时，腹部多普勒超声检查发现门静脉高压。该女孩经历过两次病理性骨折，7.5 岁时 DEXA 扫描显示严重的全身骨质疏松症。血涂片显示红细胞大小不等、棘红细胞、裂片红细胞、大血小板和空泡单核细胞。培养的成纤维细胞的电子显微镜显示同心层状包涵体，类似于尼曼-皮克 C 型疾病（257220） 患者的成纤维细胞中可见的溶酶体空泡。γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素以及氨。7 岁时，腹部多普勒超声检查发现门静脉高压。该女孩经历过两次病理性骨折，7.5 岁时 DEXA 扫描显示严重的全身骨质疏松症。血涂片显示红细胞大小不等、棘红细胞、裂片红细胞、大血小板和空泡单核细胞。培养的成纤维细胞的电子显微镜显示同心层状包涵体，类似于尼曼-皮克 C 型疾病（257220） 患者的成纤维细胞中可见的溶酶体空泡。γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素以及氨。7 岁时，腹部多普勒超声检查发现门静脉高压。该女孩经历过两次病理性骨折，7.5 岁时 DEXA 扫描显示严重的全身骨质疏松症。血涂片显示红细胞大小不等、棘红细胞、裂片红细胞、大血小板和空泡单核细胞。培养的成纤维细胞的电子显微镜显示同心层状包涵体，类似于尼曼-匹克 C 型疾病（257220） 患者的成纤维细胞中可见的溶酶体空泡。5年发现严重的全身性骨质疏松症。血涂片显示红细胞大小不等、棘红细胞、裂片红细胞、大血小板和空泡单核细胞。培养的成纤维细胞的电子显微镜显示同心层状包涵体，类似于尼曼-皮克 C 型疾病（257220） 患者的成纤维细胞中可见的溶酶体空泡。5年发现严重的全身性骨质疏松症。血涂片显示红细胞大小不等、棘红细胞、裂片红细胞、大血小板和空泡单核细胞。培养的成纤维细胞的电子显微镜显示同心层状包涵体，类似于尼曼-皮克 C 型疾病（257220） 患者的成纤维细胞中可见的溶酶体空泡。
帕内斯等人（1990） 描述了一名出生时低渗的患者，其身高、体重和头围均低于第三个百分位。他患有上睑下垂、小角膜和双侧白内障。他还患有尿道下裂、双侧 2-3 趾并趾症和双足六趾症。2个月大时，他出现肌阵挛和病理性反射亢进。他出现进行性肝脾肿大、角膜混浊和牙龈肥大。他在 18 周岁时死于呼吸衰竭。肝活检显示局灶性空泡肝细胞、肿胀和空泡的库普弗细胞以及泡沫状颗粒组织细胞。克拉科维亚克等人（2003） 进一步报道了该患者，并通过分子分析确定他患有动脉粥样硬化症。
何等人（2014） 描述了一名患有 lathosterolosis 的儿童，该儿童具有中枢性肌强直、小头畸形和畸形特征，包括双颞骨狭窄、鼻尖宽、小颌、双足轴后六指畸形和双侧 2-3 趾并趾畸形。18 个月时的脑部 MRI 正常。他患有整体发育迟缓，但没有发育退化。腹部 MRI 显示右前叶轻度高信号。4岁时发现双侧点状白内障。血浆甾醇分析显示拉索甾醇及其前体 8,9-胆固醇升高。在去脂培养基上生长的患者成纤维细胞显示出升高的Lathosterol及其前体8,9-胆固醇浓度。菲律宾的成纤维细胞染色显示出“变异”的胆固醇储存模式，核周胆固醇含量适度升高。他接受了辛伐他汀治疗，这与他的血浆黄甾醇水平降低有关。
安德森等人（2019） 描述了一名男孩在 10 岁时被诊断出患有动脉粥样硬化症。他具有小头畸形和畸形特征，包括高腭、轻度上睑下垂、鼻孔前倾、人中过长和双足弯曲。5岁时发现双眼白内障。他有自闭症特征和发育迟缓，11 岁时总智商为 64。患者的血浆黄甾醇和 8,9,-胆固醇升高。
▼ 生化特征
Brunetti-Pierri 等报道的动脉粥样硬化患者的血浆和细胞（2002） 显示了Lathosterol 水平的增加。患者成纤维细胞中胆固醇的生物合成存在缺陷，表明莱索甾醇转化为 7-脱氢胆固醇的过程受阻。参与该反应的 3-β-羟基类固醇-δ-5-去饱和酶（SC5D） 的活性在患者的成纤维细胞中缺乏。
Herman（2003） 回顾了胆固醇生物合成途径和 6 种涉及角鲨烯后胆固醇生物合成酶缺陷的疾病：Smith-Lemli-Opitz 综合征、去骨甾醇增多症（602398）、X 连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960）、CHILD 综合征（308050）、黄曲甾醇增多症和水肿异位钙化蛾食用骨骼发育不良（HEM；215140）。
▼ 分子遗传学
Brunetti-Pieri 等人在一名患有 lathosterolosis 的女性患者中进行了研究（2002） 鉴定了 SC5D 基因错义突变的复合杂合性（R29Q, 602286.0001; G211D, 602286.0002）。罗西等人（2007） 报道称，常规超声检查发现一名患有多种畸形的流产女性胎儿同胞也是突变的复合杂合子。父母双方均存在一种突变杂合，而未受影响的兄弟则存在 R29Q 突变杂合。
Parnes 等人最初报道了一名患有滑甾醇病的男婴（1990），克拉科维亚克等人（2003） 鉴定了 SC5D 基因中的纯合错义突变（Y46S; 602286.0003）。父母的突变是杂合的。
Ho 等人在一名患有 lathosterolosis 的儿童中（2014） 鉴定了 SC5D 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（D210E, 602286.0004 和 K148E, 602286.0005）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。
安德森（Anderson） 等人在一名患有动脉粥样硬化症的 10 岁男孩中（2019） 鉴定了 SC5D 基因中的复合杂合突变：先前鉴定的 D210E 突变和新的错义突变（P160R; 602286.0006） 每个亲本对于其中一个突变都是杂合的。这些突变是通过对一组与先天性或儿童白内障相关的基因进行下一代测序来鉴定的。
▼ 动物模型
Krakowiak 等人（2003） 破坏了小鼠 Lathosterol 5-去饱和酶基因（Sc5d）。Sc5d -/- 幼崽是死产，具有升高的Lathosterol和降低的胆固醇水平，颅面缺陷，包括腭裂和小颌畸形，以及肢体图案缺陷。Sc5d -/- 小鼠中发现的许多畸形与刺猬信号传导受损一致，似乎是胆固醇降低而不是黄甾醇增加的结果。
