HPS4 溶酶体细胞器复合物 3，亚基 2 的生物发生; HPS4

HPS4 基因
光耳，小鼠，同源；LE

HGNC 批准的基因符号：HPS4

细胞遗传学位置：22q12.1 基因组坐标（GRCh38）：22:26,443,108-26,483,862（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在小鼠中，超过 15 个位点表现出与人类 Hermansky-Pudlak 综合征（203300）相似的突变表型，其中包括“苍耳”（ep），它是 HPS1（604982）的小鼠同源物，它是 Hermansky-Pudlak 综合征的一种形式的突变。小鼠 ep 具有与另一种突变体“光耳”（le）相同的表型（Lane 和 Green，1967），这表明 le 的人类同源物可能是人类 HPS 基因座。铃木等人（2002）鉴定了人类 le 同源物 HPS4，并在许多非波多黎各患有 HPS 的个体中发现了该基因的突变。除了相同的表型外，le 和 ep 突变小鼠还具有相同的黑素体异常，并且在转染的黑素瘤细胞中，HPS4 和 HPS1 蛋白部分共定位于细胞体的囊泡中。此外，le 突变小鼠的组织中不存在 HPS1 蛋白。这些结果表明 HPS4 和 HPS1 蛋白在细胞器生物发生的相同途径中发挥作用。铃木等人（2002）发现全长人类HPS4 cDNA编码708个氨基酸的多肽，表观分子量为76.9 kD。

安德森等人（2003）发现 HPS4 基因产生至少 2 个选择性剪接的 mRNA 转录物，其 5 引物末端不同。

▼ 基因功能

玛蒂娜等人（2003）确定 HPS1 和 HPS4 形成溶酶体复合物，他们将其命名为 BLOC3（溶酶体相关细胞器复合物的生物发生 - 3）。免疫共沉淀实验表明，表位标记的内源性 HPS1 和 HPS4 蛋白在体内相互组装。该复合物主要是细胞质，少量与膜外围相关。胞质级分的尺寸排阻色谱和沉降速度分析表明HPS1和HPS4形成了中等不对称的复合物，分子量约为175 kD。来自光耳小鼠的Hps4缺陷型成纤维细胞表现出溶酶体蛋白的正常分布和转移以及胞内囊泡中Zn（2+）的明显正常积累。相比之下，AP3（见 AP3B1；603401）缺陷的珍珠小鼠的成纤维细胞在这两项指标上均表现出缺陷。玛蒂娜等人（2003）得出结论，HPS1 和 HPS4 是胞质复合物的组成部分，该复合物通过与 AP3 复合物不同的机制参与溶酶体相关细胞器的生物合成。

▼ 基因结构

Suzuki 等人（2002）发现HPS4基因含有13个外显子。

▼ 测绘

小鼠 le 基因座已被作图至 5 号染色体。 Suzuki 等人（2002）对跨越 le 区域的 BAC 进行外显子捕获，并将序列与基因组和表达序列标签（EST）数据库进行比较。随着人类 22 号染色体的完整 DNA 序列的可用性，表明小鼠 5 号染色体的 le 区域和人类 22q11.2-q12.2 的组织基本相同。

Gross（2014）根据 HPS4 序列（GenBank BC065030）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HPS4 基因对应到染色体 22q12.1。

▼ 分子遗传学

Suzuki 等人（2002）证明 le 小鼠的 Hps4 蛋白中存在 gln50-to-ter（Q50X, CAG-TAG）无义突变。Suzuki 等人在 7 名患有 Hermansky-Pudlak 综合征 4（HPS4; 614073）的欧洲患者中进行了研究（2002）鉴定了 HSP4 基因中 5 种不同的致病突变（606682.0001-606682.0005）。

Anderson 等人在 22 名 HPS 患者中发现 3 个 HPS 相关基因突变呈阴性（2003）通过 SSCP 分析和/或直接测序筛选 HPS4 基因突变，并鉴定纯合或复合杂合突变，包括先前报道的 2 名患者的移码插入（606682.0002），以及 3 个无义突变（606682.0006-606682.0008）和错义突变（H154R; 606682.0010））。

巴赫利等人（2004）报道了一名来自斯里兰卡的患者，该患者患有眼皮肤白化病和严重肺纤维化，但没有肉芽肿性结肠炎，他们在该患者的 HPS4 基因中发现了一种新的移码突变（606682.0009）。

▼ 等位基因变异体（10 个选定示例）：

.0001 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4、GLN631TER
在一名来自德国（南蒂罗尔）的 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4；614073）患者中，Suzuki 等人（2002）发现 HPS4 基因中的 gln631-to-ter（Q631X; CAG-TAG）无义突变具有纯合性。

.0002 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4, 5-BP INS, CODON 698
在一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4; 614073）的德国患者中，Suzuki 等人（2002）在 HPS4 基因的密码子 gln698 处发现了 5 bp（AAGCA）插入的纯合性，导致移码。

Anderson 等人对一名患有 HPS 的 61 岁匈牙利男子（95 号患者）进行了研究（2003）鉴定了 HPS4 基因中 AAGCA 插入的纯合性。此外，他们在一名患有 HPS 的欧洲混合血统的 3 岁男孩（27 号患者）中检测到了该变异的杂合性。作者未能在后者的 HPS4 编码区或内含子/外显子边界发现第二个突变，并暗示他可能有内含子突变或启动子区突变。

.0003 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4, 1-BP DEL, CODON 19
在一名来自北欧的患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4; 614073）的患者中，Suzuki 等人（2002）发现 HPS4 基因的密码子 phe19 存在 1 bp 缺失（T），导致移码。该缺失以杂合状态存在；在第二个等位基因中没有发现突变，很可能反映了 SSCP/异源双链体突变筛选方法的不完全敏感性，或者在启动子中发生了突变，或者在突变筛选区域之外的干预序列中发生了突变。

.0004 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4，GLN181TER
在来自意大利南部 3 个可能不相关的家庭（其中一个是近亲）的 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4；614073）患者中，Suzuki 等人（2002）在纯合状态的 HPS4 基因中发现了 gln181-to-ter（Q181X, CAG-TAG）无义突变。

.0005 HERMANSKY-PUDLAK 综合症 4
HPS4, 24-BP DUP
在一个荷兰家庭中，Suzuki 等人（2002）发现患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4; 614073）的多个成员对于 HPS4 基因的 24 bp 串联重复是杂合的。氨基酸 ala316 到 glu323 是重复的。在第二个等位基因中没有发现突变，很可能反映了 SSCP/异源双链体突变筛选方法的不完全敏感性，或者启动子或插入序列超出了突变筛选区域的突变的发生。

.0006 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4，ARG217TER
对于一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4；614073）的 61 岁匈牙利男性（患者 95），Anderson 等人（2003）鉴定了 HPS4 基因外显子 8 中 837C-T 转换的纯合性，导致 arg217 到 ter（R217X）的取代。R217X 变体也在 2 位患有 HPS 的兄弟中被发现，他们来自英国和波兰（患者 30 和 38），并携带复合杂合性突变，外显子 8 中出现 694A-G 转变，导致 his154 到 arg（H154R；606682.0010）的取代。

.0007 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4，GLU138TER
在 2 名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4；614073）的印度姐妹（患者 36 和 37）中，Anderson 等人（2003）鉴定了 HPS4 基因中 2 个无义突变的复合杂合性：外显子 6 中的 600G-T 颠换，导致 glu138-to-ter（E138X）取代，以及外显子 8 中的 852G-T 颠换，导致 glu222-to-ter（E222X; 606682.0008）。

.0008 HERMANSKY-PUDLAK综合征4
HPS4，GLU222TET
，以讨论HPS4基因的外显子8中的852G-T转移，导致GLU22222222-TO-TO-TOR（E222X）取代，该替代物在2个印度姐妹中与Hermansky-Pudlak Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome Sylys Syndrome Syly Syndory sylys sylys sylys sylys hersys sylys sylys herssy sylys hersersy sylys nylys nylys nylys nylys nylys中（2003），参见 606682.0007。

.0009 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4, 1-BP DEL, C, CODON 685
对于一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4; 614073）的斯里兰卡患者，Bachli 等人（2004）鉴定出 HPS4 基因密码子 685（P685delC）处 1 bp 缺失（C）的纯合性，导致移码和正常终止位点上游约 21 bp 处的早期终止密码子。

.0010 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 4
HPS4，HIS154ARG
用于讨论 HPS4 基因外显子 6 中的 649A-G 转变，导致 his154 到 arg（H154R）取代，这是由 Anderson 等人在患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS4; 614073）的 2 个兄弟中以复合杂合状态发现的（2003），参见 606682.0006。