高尔基体特异性 BREFELDIN-A 阻力因子 1； GBF1

KIAA0248

HGNC 批准的基因符号：GBF1

细胞遗传学位置：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,230,642-102,382,898（来自 NCBI）

▼ 描述

GBF1 基因编码 Sec7 结构域家族的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），促进较小 GTPases 的 ARF 家族成员的 GDP 到 GTP 的交换。ARF 蛋白的激活对于膜动力学和细胞组织的时空调节至关重要。GBF1 在维持高尔基体中发挥作用，还调节线粒体动力学（Mendoza-Ferreira 等人总结，2020）。

▼ 克隆与表达

Sec7 结构域家族的成员共享一个保守区域，该区域形成具有鸟嘌呤核苷酸交换活性的催化折叠。在体外，几种蛋白质的 Sec7 结构域催化 ADP-核糖基化因子（ARF；参见 103180）的激活，表明 Sec7 结构域家族的成员代表 ARF GTPase 家族的特定鸟嘌呤核苷酸交换因子。长濑等人（1996）分离出 KIAA0248，这是来自未成熟骨髓细胞的部分 cDNA，编码与酿酒酵母 Sec7 同源的蛋白质。Mansour 等人使用 5-prime RACE（1998）分离出对应于编码序列其余部分的cDNA。他们将基因命名为 GBF1（高尔基体特异性布雷菲德菌素 A 抗性因子-1）。预测的 1,859 个氨基酸蛋白的等电点为 5.55，包含 Sec7 结构域和富含脯氨酸的 C 末端。

门多萨-费雷拉等人（2020）发现 Gbf1 基因在小鼠运动神经元中表达。在神经元胞体、高尔基体和生长锥尖端中有丰富的表达，并定位于囊泡样结构。在体外神经元分化过程中表达减少。然而，Gbf1 存在于野生型小鼠大脑、脊髓和肌肉的蛋白质裂解物中。

▼ 测绘

通过体细胞杂交组的分析和荧光原位杂交，Mansour 等人（1998）将 GBF1 基因对应到 10q24。另一个 Sec7 域家族成员 PSD（602327）对应到同一区域。

▼ 分子遗传学

Mendoza-Ferreira 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有显性轴突夏科-玛丽-图斯病-2GG（CMT2GG；606483）的患者中（2020）在 GBF1 基因中发现了 4 个不同的杂合突变（603698.0001-603698.0004）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，在 gnomAD 数据库中要么不存在，要么以非常低的频率存在。有 3 个错义变体和 1 个无义变体。这些突变在 2 个个体中从头发生，遗传自另一个个体未受影响的母亲，并在一个家庭（家庭 2）中与该疾病分离。对患者成纤维细胞的研究显示高尔基体破碎。门多萨-费雷拉等人。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，2GG
GBF1 型，ALA1137VAL
Mendoza-Ferreira 等人对一名 68 岁男性（患者 1）患有 2GG 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2GG；606483）进行了研究（2020）在 GBF1 基因的外显子 28 中鉴定出从头杂合的 c.3410C-T 转换（c.3410C-T，NM_004193.3），导致 HDS2 结构域中的保守残基处由 ala1137 替换为 val（A1137V）。该突变是通过基于三重奏的全基因组测序发现的，在 gnomAD 数据库中的 2 名非洲血统个体中以杂合状态存在（频率为 7 x 10（-06）），但作者表示，这一发现并不排除它是一种致病性变异，因为该疾病与年龄有关。尚未对该变异进行功能研究，但患者来源的成纤维细胞显示高尔基体破碎。

.0002 夏科-马里-图思病，轴突，2GG
GBF1 型，ARG1461GLN
3 代比利时家族（家族 2）的 4 名成员患有轴突夏科-马里-图思病 2GG 型（CMT2GG；606483），Mendoza-Ferreira 等人（2020）在 GBF1 基因的外显子 33 中鉴定出杂合的 c.4382G-A 转换（c.4382G-A，NM_004193.3），导致 HDS2 和 HDS3 结构域之间的保守残基处的 arg1461 至 gln（R1461Q）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变异进行功能研究，但患者来源的成纤维细胞显示高尔基体破碎。

.0003 夏科-马里-图思病，轴突，2GG
GBF1 型，TRP1175TER
40 岁阿米什男性，患有轴突夏科-马里-图思病 2GG 型（CMT2GG；606483），Mendoza-Ferreira 等人（2020）在 GBF1 基因的外显子 29 中发现了一个从头杂合的 c.3525G-A 转换（c.3525G-A, NM_004193.3），导致 HDS2 结构域中的 trp1175 到 ter（W1175X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变异进行功能研究，但患者来源的成纤维细胞显示高尔基体破碎。

.0004 腓骨肌萎缩症，轴突，2GG
GBF1 型，CYS982TYR
Mendoza-Ferreira 等人在一名患有 2GG 型轴突夏科-马里-图思病（CMT2GG; 606483）的 54 岁男性（第 4 个家庭）中（2020）在 GBF1 基因的外显子 23 中鉴定出杂合的 c.2945G-A 转换（c.2945G-A，NM_004193.3），导致 HDS1 结构域中的保守残基处发生 cys982 至 tyr（C982Y）取代。该突变遗传自他的 73 岁母亲，临床上未受影响，但 gnomAD 数据库中不存在该突变。尽管他的母亲没有神经肌肉症状，但未进行电生理检查，因此不能排除亚临床表型。研究结果可能表明外显率不完全。尚未对该变异进行功能研究，但患者来源的成纤维细胞显示高尔基体破碎。