免疫缺陷6

TAPA1，也称为CD81抗原，是在许多人类细胞类型上表达的26 kD整合膜蛋白。针对TAPA1的抗体诱导细胞的同型聚集，并可以抑制其生长。Oren等（1990）分离了编码TAPA1的cDNA。高度疏水的TAPA1蛋白包含4个推定的跨膜结构域和一个潜在的N-肉豆蔻酰化位点。TAPA1与CD37白细胞抗原（151523）和与ME491黑色素瘤相关的抗原（155740）表现出强烈的同源性，这两者均与细胞生长的调控有关。安德里亚（Andria）等（1991） 从cDNA和基因组DNA文库克隆了TAPA1的鼠类同源物，证明了人类和小鼠基因之间的同源性很高。

细胞遗传学位置：11p15.5
基因座标（GRCh38）：11：2,376,179-2,397,401

▼ 基因功能
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CD81是跨膜孔整合膜蛋白家族的成员。它具有广泛的组织分布，但尚未确定其功能。Boismenu等（1996）通过RT-PCR从小鼠CD81获得了完整的基因。特异于小鼠CD81的单克隆抗体可阻止在从第14.5天胸腺叶开始的胎儿器官培养物中出现α-βT细胞，但不会阻止γ-δT细胞的出现。在用CD81转染的成纤维细胞重新聚集培养时，CD4- / CD8-胸腺细胞分化为CD4 + / CD8 + T细胞。因此，作者得出结论，未成熟的胸腺细胞与表达CD81的基质细胞之间的相互作用是必需的，并且可能足以诱发与T细胞发育相关的早期事件。

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染约占世界人口的3％，是肝脏疾病的主要原因。HCV感染还与冰球蛋白血症（一种B淋巴细胞增殖性疾病）有关。病毒的向性和细胞进入的机制尚未完全了解。PILERI等（1998）证明HCV包膜蛋白E2结合人CD81，一种在细胞类型包括肝细胞和B淋巴细胞上表达的四跨膜蛋白。E2的绑定被对应到CD81的主要细胞外环。含有该环的重组分子结合了HCV，并且在体内中和HCV感染的抗体在体外抑制了病毒与CD81的结合。

免疫应答很少能有效清除HCV，导致慢性HCV感染。Crotta等（2002）以及Tseng和Klimpel（2002）表明CD81与抗体或HCV-E2蛋白的连接会抑制自然杀伤（NK）细胞的激活，但不能抑制T或NKT细胞的激活。细胞因子的产生；增殖; 细胞溶解活性 和细胞毒性颗粒释放。另一方面，CD3（参见186740）阳性T细胞则通过CD81连接刺激。Crotta等（2002年）确定CD81交联整体阻止CD16（146740）介导的酪氨酸磷酸化，并特异性阻断CD3Z（186780）和ERK2（MAPK1; 176948）磷酸化。Tseng和Klimpel（2002）得出结论，NK细胞对CD81交联的反应与B细胞和T细胞明显不同。

使用FACS分析和增殖测定，Rosa等（2005）证明HCV-E2和单克隆抗体的CD81的多聚体结合诱导了活化标志物的表达，增殖和CXCR3（300574）表达优先被幼稚的（CD27（186711）阴性）B淋巴细胞所诱导，并触发了CD81的活化。 JNK（MAPK8; 601158）途径。流式细胞仪分析显示，来自患有或不伴有冷球蛋白血症的HCV患者的新鲜分离但未冷冻保存的外周血B细胞具有相似的表型。对干扰素反应良好的患者（见IFNA1；147660）和利巴韦林治疗可以使表达激活标志物和CXCR3的B细胞数量持续减少，与健康对照组的水平相当。罗莎等（2005）提出HCV与B细胞CD81结合以及幼稚B淋巴细胞的多克隆增殖是与HCV相关的B淋巴细胞疾病发展的关键起始因素。

疟原虫子孢子通过被感染的蚊子叮咬而遗传，并首先侵入哺乳动物宿主的肝脏，这是疟疾寄生虫生命周期的必然步骤。在肝细胞中，疟原虫子孢子驻留在膜结合的液泡中，在那里它们分化为外红细胞形式和裂殖子，随后感染红细胞并引起疟疾。靶向肝脏的疟原虫子孢子通过主要子孢子表面蛋白，环子孢子蛋白和与血小板反应蛋白相关的匿名蛋白与肝表面的糖胺聚糖的特异性结合而介导（Pradel等，2002）。Silvie等（2003年）阐明了子孢子进入和分化在肝细胞内的分子机制，表明四跨膜蛋白CD81是丙型肝炎病毒的推定受体（Pileri等人，1998年）是人恶性疟原虫和啮齿类动物约氏疟原虫子孢子感染性所需的肝细胞。约氏疟原虫子孢子不能在体内和体外感染CD81缺陷的小鼠肝细胞，并且针对小鼠和人CD81的抗体分别在体外抑制约氏疟原虫和恶性疟原虫的肝发育。Silvie等（2003年）进一步证明，对CD81的需求与子孢子形成空子囊泡有关，子孢子进入肝细胞，这对于寄生虫分化成外红细胞形式至关重要。

HCV达到对CD81通过附着细胞进入，SCARB1（601040），和紧密连接（TJ）蛋白CLDN1（603718 OCLN（）和602876）。使用荧光共振能量转移和化学计量成像技术，哈里斯等（2010）显示，受体活性CLDN1与质膜上的CD81相关，并且该依赖性取决于CLDN1的第一个细胞外环中的ile32和glu48。受体无活性的CLDN7（609131）在met32突变为ile以及lys48突变为glu之后获得了与CD81缔合的能力。CLDN1与CD81的关联主要发生在基底外侧膜而不是TJ处。哈里斯等（2010年） 结论认为CLDN-CD81复合物在HCV感染中必不可少，并且它们在极化肝细胞中的基底外侧位置与病毒通过正弦血液进入肝脏一致。

▼ 测绘
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通过使用来自体细胞杂种的DNA的Southern印迹实验，Andria等（1991）确定人和鼠TAPA1基因在小鼠染色体7和人11p上处于保守的同义群中。Virtaneva等（1994年）通过与一组11号染色体衍生体细胞杂交DNA杂交，将TAPA1基因定位到11p15.5。

▼ 分子遗传学
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在摩洛哥女孩，普通易变免疫-6（CVID6; 613496），面包车ZELM等（2010）确定了CD81基因的纯合突变（186845.0001）。她患有反复呼吸道感染和自身免疫性疾病。功能研究表明，B细胞对抗原的反应存在缺陷，导致记忆B细胞形成减少和抗体产生。

▼ 动物模型
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鲁宾斯坦等（2006年）观察到Cd81-/-雌性小鼠的生育力降低了40％，但Cd81-/-雄性小鼠却没有，与Cd9（143030）-/-雌性小鼠观察到的相似。尽管交配行为正常，获得精子和卵巢正常，但生育力却降低了。Cd81-/-小鼠的出生后存活率较低。同时缺乏Cd9和Cd81的雌性小鼠均不育，而杂合子具有正常的受精能力。体外受精实验表明融合在Cd9-/-卵母细胞中没有发生，在Cd81-/-卵母细胞中很少发生。与抗Cd9抗体相反，没有经过测试的抗Cd81抗体可阻断精卵融合。鲁宾斯坦等（2006年）得出的结论是CD81和CD9参与了精卵融合。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001免疫缺陷，常见变量，6（1位患者）
CD81，IVS6DS，GA，+ 1
在摩洛哥女孩，出生近亲的父母，与普通易变免疫-6（613496），面包车ZELM等（2010年）确定了CD81基因内含子6的纯合G到A过渡，导致使用了一个隐秘的剪接位点，移码和过早终止。该患者在儿童早期发作反复呼吸道感染，并导致肾功能衰竭的肾小球肾炎和自身免疫性血小板减少症。她对破伤风类毒素和肺炎球菌抗原的抗体反应均受损。患者的B细胞完全不含CD81和CD19（107265）表达，而B细胞显示出重度免疫球蛋白链基因的体细胞超突变减少。补充研究表明，CD19的表达依赖于CD81的表达。