心脏圆锥动脉干畸形

有证据表明，几种基因之一的突变可能引起各种锥鼻心脏畸形。已经在患有锥鼻异常面部综合征（CAFS）的个体中发现了TBX1基因的突变（602054）。NKX2-6基因（611770）的突变已在2个血锥性心脏畸形的近亲家庭中发现，其中包括持续性动脉瘤（PTA）。已经在主动脉弓中断的患者和PTA患者中发现了NKX2-5基因的突变（600584）。在患有PTA的患者中发现了GATA6基因的突变（601656）。已经在DORV患者中鉴定出ZFPM2基因的突变（603693）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
在对患有心脏畸形的儿童的家庭进行的一项研究中，Pierpont等人（1988年）发现圆锥锥状畸形比其他心脏缺陷具有更高的复发风险，并提出了一种单基因遗传方式。Rein等（1990年）描述了一个大型亲戚，其中2个同胞患有小动脉截短，第一个堂兄一旦移出，就转移了大动脉（TGA；请参见608808），而第二个堂兄则使右心室双出口。Rein and Sheffer（1994）报告了另外2个同胞同种的同伴轮齿畸形的同胞，它们先前曾报道过。Le Marec等（1989）提出了动脉瘤常染色体隐性遗传的问题。

圆锥角膜异常面部综合征（CAFS）的典型面部特征是眼部玻璃体肥大（由于内can的分离增加，瞳孔间距增加），睑裂短，眼睑“肿胀”，鼻梁低，小嘴巴和小耳朵瓣异常。这些特征几乎总是与鼻音（通常与left裂/粘膜下裂pa裂/双耳悬雍垂相关）和轻度智力低下（经常与发育迟缓有关，偶尔与侏儒症有关），通常与心血管异常有关。患有锥周异常面部综合征的患者的心血管异常主要由心脏流出道缺陷组成，例如法洛四联症（TOF；187500），肺动脉闭锁，右心室双出口，小动脉干以及主动脉弓畸形。一些患者也有低钙血症，特别是在新生儿期（有时与甲状旁腺功能低下有关）和胸腺发育不全或发育不全（Matsuoka等，1998）。

▼ 细胞遗传学
------
胸腔狭窄性心脏畸形可能是某些综合症的组成部分，例如DiGeorge综合症（188400），腔静脉面部综合症（192430）和生殖器胸腔综合症（231060）。使用DNA标记，伊曼纽尔等（1992年）发现杂合性的丧失表明30％的孤立锥轮异常中22q11.2号染色体的微缺失。这些结果通过荧光原位杂交（FISH）得到了证实。

松冈等（1994年）使用D22S75 DiGeorge关键区域探针（DCGR）对50例CAFS患者，11对父母夫妇和10例CAFS患者母亲进行了FISH分析。在42名CAFS患者中以及在4名母亲和1名父亲中患有无先天性心脏病的CAFS中发现了22q11.2区域的单体性。在没有CAFS的60例先天性心脏病患者中未发现22q11.2缺失。

共鼻腔缺损（CTD）占所有非先天性先天性心脏缺损的四分之一至三分之一。碎片等（1996年）在非综合征性CTD家族病例中搜索了22q11微缺失。该研究涉及36例各种孤立的圆锥体缺损，即无低钙血症，免疫缺陷，胸腺缺失或畸形的病史。他们用粘粒探针48F8定位在DiGeorge关键区域的最小缺失区域中，在这16个科的36个受感染个体中，他们未发现FISH缺失。第二个标记物D22S264是位于最大缺失区域远端的微卫星，在37位患者中有32位显示杂合性，因此与该位点无关，而5个标记物则无信息。

为了研究CAFS的分子和临床方面，Matsuoka等（1998）研究了183名CAFS患者的缺失大小与表型和遗传模式之间的相关性。使用D22S75（N25）DGCR探针通过FISH分析，在180名患者中（98％）发现了22q11.2区域的半合子性。使用9种DCGR探针和来自相关地区的另一种探针，通过FISH在3名（2％）的CAFS患者中未发现半合子性。这3例患者均无智力障碍，只有1例具有鼻部言语，几乎在所有180例CAFS患者中都发现了这种情况（智力发育迟缓为92％；鼻音为88％）。在143个家庭中的19个（13％）中发现了家族性CAFS，16个受影响的父母（84％）是母亲。尽管只有2位受影响的父母患有心血管异常，但是16位受影响的父母及其受影响的家庭成员中的缺失大小，通过FISH分析研究的人是相同的。这表明外源性因素可能在表型变异的发生中起作用，尤其是与心血管异常有关。在没有胸腺/ DiGeorge异常（DGA）的CAFS患者中未发现家族性病例。另外，在全部18例完全没有胸腺/ DGA的CAFS患者和所有6例患有精神分裂症的CAFS患者中，发现远端缺失时间更长。在使用微卫星分析对48例从头开始的患者中缺失的起源进行的研究中，表明母亲是65％的CAFS患者的来源，而父亲是64％的DGA患者的来源。除了CAFS的主要特征外，其他明显的心外异常还包括感染，精神分裂症，脑萎缩或畸形，血小板减少，身材矮小，

高桥等（1995年）在64例圆锥形心脏畸形患者中有5例在22q11中发现了亚显微缺失。Devriendt等（1996）使用探针DO832，通过FISH前瞻性分析了150例锥心型心脏病患者中是否存在del22q11。本研究不包括具有大动脉移位的患者。主要诊断为法洛氏四联症（105例），法洛氏四联症合并其他心病（18例）和动脉截骨（6例）。在成功进行血液培养的140例患者中，有18例缺失（12.8％）。所有有缺失的患者均显示出了心面静脉综合征的其他临床特征。在150名患者中，有7名（4.6％）的家族病史显示存在圆锥锥性心脏缺陷。

Saitta等（1999年）确定了CAFS患者，该患者有22q11.2的新缺失。他的缺失是在大多数面部心面综合征患者中发现的通常的3-Mb缺失的末端。该删除与先前描述的任何有关心面面部综合征/ DiGeorge综合征的“最小关键区域”不重叠。该患者表现为肌肉过度紧张，耳朵向后旋转，微念头畸形，心脏杂音大，尿道下裂，睾丸下降，单掌折痕和双侧食指畸形。心脏缺损为II型动脉干和室间隔缺损。发现临界低钙血症。发现该缺失不包括UFD1L（601754），引起对该基因在CATCH22综合征中的作用的质疑。CDC45L基因（603465）也从删除中排除。

▼ 分子遗传学
------
八木等。等（2003）在3名具有与22q11.2缺失综合征相关的表型（见188400），包括CAFS的患者中，以杂合状态鉴定了TBX1基因突变（602054.0001和602054.0003）。

McElhinney等人在23名主动脉弓断裂患者中有1名（4％）和22名动脉截骨患者中1名（4％）（2003）确定了NKX2-5基因的错义突变的杂合性（R25C；600584.0004）。

Heathcote等（2005）使用一个大的近亲科威特家庭分离PTA的自合子作图来映射致病基因座到染色体8p21。随后，他们确定了所有受影响个体中NKX2-6基因（611770.0001）的错义突变的纯合性。

Ta-Shma等人在3名同胞中出生，这些同胞是由近亲的巴勒斯坦父母所生，患有圆锥锥性心脏畸形（2014年）确定了NKX2-6基因的纯合截断突变（611770.0002）。通过外显子组测序发现了该突变。2例患有动脉干，1例患有复杂的圆锥颈缺损，并伴有错位的室间隔缺损和主动脉弓发育不全，以及无症状的无胸腺。

Kodo等（2009）筛选了21名无症状持续性日本动脉瘤的日本无关患者的基因组，并在2个先证者中分别确定了GATA6基因的2bp缺失（601656.0001）和错义突变（601656.0002）的杂合性。在第一个先证者的父亲和妹妹中也有2 bp的缺失，他们两个都患有肺动脉狭窄。姐姐还患有动脉导管未闭和房间隔缺损。第一先证者中也存在房间隔缺损。第二个先证者的突变是从头发生的，在182个日本对照中都没有发现。

De Luca等在13名意大利DORV患者中有2名（15.4％）（2011年）确定了ZFPM2基因中的2个不同的错义突变E30G（603693.0002）和I227V（603693.0006）的杂合性。

Tan等人在一个10岁的患有Langer-Giedion综合征（150230）和DORV的中国男孩中（2012）确定了从头平衡的染色体易位t（8; 18）（q22; q21），似乎破坏了8q23染色体上的ZFPM2基因。对145例中国患有腰椎缺损的患者的ZFPM2基因进行分析，包括95例法洛氏四联症，38例散发性DORV和12例经大动脉移位，发现DORV患者有5个杂合错义突变（参见，例如603693.0004和603693.0008）在250例中国超声心动图已排除圆锥锥性心脏病的中国对照组中未发现。在TOF或TGA患者中未发现突变。Tan等（2012年） 建议ZFPM2变体可能是DORV的常见原因。

待确认的协会

有关NRP1基因变异与动脉干之间可能关系的讨论，请参见602069.0001。

有关PRKD1基因变异与动脉干之间可能关系的讨论，请参见605435.0001。

Ta-Shma等（2013年）研究了近亲的伊朗犹太家庭，其中有4个姐妹分离了动脉瘤，这是Rein等人先前报道的（1990）和Rein and Sheffer（1994）。1个幸存姐姐的外显子组测序显示PLXND1基因（R1299C）错义突变的纯合性。在一次表亲一次切除并有大动脉移位的雄性中未检测到该突变。不能从右室双出口和房室间隔不平衡的表兄弟或她的父母那里获得DNA。在60个伊朗犹太人对照或Exome Variant Server或dbSNP（内部137）数据库中找不到该突变。

▼ 动物模型
------
Patterson等（1993）研究了Keeshond犬的圆锥锥缺损的遗传和胚胎学。相关Keeshonds的缺陷包括在人类中发现的各种同类型的锥周畸形：圆锥形室间隔缺损，法洛氏四联症和1型持续性动脉瘤。此外，一些临床上正常的密切相关犬的右心室出口有较小缺陷。尸检后的隔垫。在最初的育种实验中，锥鼻缺损的遗传是非孟德尔的，但是经过选择性近交后，结果与单基因缺损是一致的。纯合子中的渗透完全（存在一定程度的共鼻腔畸形）。8％的杂合子存在亚临床缺陷。