前列腺素 D2 受体 2； PTGDR2

  • G蛋白偶联受体44；GPR44
  • CRTH2

HGNC 批准的基因符号：PTGDR2

细胞遗传学位置：11q12.2 基因组坐标（GRCh38）：11:60,850,932-60,855,949（来自 NCBI）

▼ 描述

G 蛋白偶联受体（GPCR），例如 GPR44，是含有 7 个假定跨膜结构域（TM） 的整合膜蛋白。这些蛋白质通过异源三聚体 G 蛋白的激活将信号介导至细胞内部，异源三聚体 G 蛋白进而激活各种效应蛋白，最终导致生理反应。

▼ 克隆和表达

使用与小鼠 δ-阿片受体和生长抑素受体的跨膜结构域 3 和 7 相对应的简并寡核苷酸，通过 PCR 扩增人类基因组 DNA，Marchese 等人（1999）分离出一种新型G蛋白偶联受体的部分cDNA，他们将其命名为GPR44。他们通过筛选 lambda 人类基因组文库获得了全长克隆。GPR44 编码一种 472 个氨基酸的蛋白质，与趋化受体密切相关。Northern 印迹分析显示，3.5 kb GPR44 转录物主要存在于丘脑、额叶皮层、脑桥和海马体中，在下丘脑和尾状核/壳核中含量较低。在胎儿肝脏、白细胞和胸腺中检测到 3.4-kb 的转录物。

Nagata 等人使用差异表达筛选（1999） 鉴定了一种 cDNA，它在激活的 T 辅助细胞 2（Th2） 细胞（包括过敏原反应性 Th2 细胞）体内选择性表达，但不在 B 或 NK 细胞中表达。他们将 395 个氨基酸的蛋白质 CRTH2 命名为 Th2 上表达的趋化受体同源分子。将 PHA 刺激的外周血单核细胞或 Th2 克隆与促 Th2 细胞因子 IL4（147780） 一起孵育，但不与促 Th1 细胞因子 IL12（161560） 一起孵育，导致 CRTH2 表达增强。

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通过荧光原位杂交作图，Marchese 等人（1999） 将 PTGDR2 基因定位到染色体 11q12-q13.3。

Gross（2015） 根据 PTGDR2 序列（GenBank AB008535） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 PTGDR2 基因对应到染色体 11q12.2。

▼ 基因功能

前列腺素 D2（PGD2；参见 176803） 和其他前列腺素类化合物由组成型环氧合酶 COX1（PTGS1；176805） 及其诱导型异构体 COX2（PTGS2；600262） 合成。PGD​​2 与过敏性疾病有关，通过与 DP 受体（PTGDR; 604687） 相互作用来发挥其生物学功能。平井等人（2001） 表明，活化的肥大细胞产生的 PGD2 使用 CRTH2 以 G-α（i）（GNAI1; 139310） 依赖性方式诱导 Th2 细胞的细胞内钙动员和趋化性。此外，他们发现 CRTH2 而不是 DP 介导血液嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的 PGD2 依赖性迁移。功能分析表明，通过 DP 的 PGD2 信号传导与 G-α（GNAS；139320）偶联，并且不诱导趋化性。

吲哚美辛和其他非甾体抗炎药（NSAIDS） 抑制 COX 活性。平井等人（2002） 报道表达 CRTH2 的细胞动员钙并被吲哚美辛吸引，但不被其他非甾体抗炎药吸引。他们得出的结论是，广泛使用的 COX 抑制剂可以刺激而不是抑制趋化受体。

▼ 分子遗传学

黄等人（2004） 对哮喘（600807） 以及 CRTH2 3 素非翻译区中常见的 1544G/C 和 1651G/A（rs545659） SNP 进行了一项基于家族的分析。作者报告了 1651G 等位基因连锁的重要证据（P = 0.003）。单倍型分析得出了 GG 单倍型连锁不平衡的额外证据（P 小于 0.001）。在两个孤立人群中进行的基于人群的病例对照分析表明，GG 单倍型与非裔美国人人群（P = 0.004）和中国儿童（P 小于 0.001）中的哮喘显着相关。在中国儿童中，近乎致命的哮喘患者中1651G等位基因的频率显着高于轻至中度哮喘患者（P = 0.001）和正常对照（P小于0.001）。

▼ 动物模型

Ishii 等人（2012） 发现 Crth2 -/- 小鼠对盲肠结扎和穿刺引起的败血症具有高度抵抗力，并且这种抵抗力与较低的细菌负荷、较低的 Tnf（191160）、Il6（147620） 和 Ccl3（182283） 产量以及较高的抗炎性 Il10（124092） 产量有关。Crth2 -/- 小鼠腹膜中的中性粒细胞积累较高，并且与较高的 Cxcr2（146928） 表达相关。中性粒细胞的药物消耗或 Cxcr2 的抑制消除了 Crth2 -/- 小鼠的生存益处。石井等人（2012） 得出结论，Crth2 的消融以与表观遗传介导的 Cxcr2 表达机械相关的方式改善脓毒症期间受损的中性粒细胞迁移和存活。

坪坂等人（2014） 在踝关节注射完全弗氏佐剂（CFA） 后，观察到野生型和 Crth2 -/- 小鼠中前列腺素 D2（PGD2） 的产生和爪肿胀；然而，Crth2 -/- 小鼠的关节炎更为严重。骨髓移植研究表明，Crth2 -/- 供体细胞通过加速巨噬细胞向发炎爪子的浸润而参与疾病进展。巨噬细胞灭活剂治疗改善了 Crth2 -/- 小鼠的症状，而 Crth2 -/- 巨噬细胞的过继转移加剧了野生型小鼠的关节炎症。Crth2 缺陷加速了 CFA 处理的腹膜巨噬细胞中 Gmcsf（CSF2; 138960） 和 Cxcr2 的表达，但 Crth2 激动剂抑制表达。坪坂等人。