间脑-中脑连接发育不良综合征1； DMJDS1

小头畸形、癫痫发作、痉挛和脑钙化；MISSBC

▼ 描述

间脑-中脑交界处发育不良综合征-1（DMJDS1）是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，其特征为进行性小头畸形、精神运动发育严重迟缓甚至缺失，伴有严重智力障碍、痉挛或肌张力障碍。一些患者可能有癫痫发作和/或视力障碍。脑成像显示中脑特征性发育畸形；也可能存在细微的颅内钙化（Aran 等人，2016 年和 Guemez-Gamboa 等人，2018 年总结）。

间脑-中脑交界处发育不良综合征的遗传异质性

另请参见 DMJDS2（618646），由染色体 4q12 上的 GSX2 基因（616253）突变引起。

▼ 临床特征

Tolmie 等人（1987）描述了一对患有小头畸形的兄妹，伴有早发性癫痫发作和痉挛。席伦戈等人（1992）描述了一对由近亲父母出生的男女同胞，他们患有先天性小头畸形，伴有早发性肌阵挛癫痫发作、痉挛和严重的精神运动迟缓，但没有可检测到的脑畸形。神经系统特征的严重程度及其围产期发病将该综合征与更常见的常染色体隐性小头畸形区分开来。

格罗斯-楚尔等人（1995）描述了 5 名小头症同胞，其中 4 名女性和 1 名男性，他们患有新生儿全身强直阵挛性癫痫发作，并继续发展为痉挛性四肢瘫痪，并且基本上没有精神运动发育。他们是阿拉伯血统的近亲父母所生。所有患者均患有严重智力障碍，只有 1 名患者出现眼神交流和社交微笑。除 1 名受影响同胞外，所有受影响同胞的染色体分析和 CT 扫描均正常，其中 CT 显示内囊前肢和大尾状核缺失。该同胞中有 2 名未受影响的同胞，其中 1 名男性和 1 名女性。

Schinzel 和 Litschgi（1984）还描述了患有小头畸形和严重肌阵挛发作、严重智力低下、张力亢进和痉挛综合征的同胞。施特劳斯伯格等人（1998）描述了一对巴勒斯坦血统的近亲夫妇所生的患有相同综合症的婴儿。报告了磁共振成像的结果。施特劳斯伯格等人（1998）对第二位先前被报道患有阿尔珀斯病的患者进行了随访（Frydman 等人，1993）。该患者的第一代表亲父母是巴勒斯坦阿拉伯人，与施特劳斯伯格等人的第一位患者属于同一种族（1998）。两名兄弟姐妹死于同样的情况。肌阵挛和强直阵挛性癫痫发作在 10 天大时首次出现。痉挛、吞咽困难、频繁的误吸需要鼻饲。脑电图显示高度节律失常。

扎基等人（2012）报道了 2 个不相关的近亲埃及家庭（家庭 1592 和 1846），每个家庭都有 2 名患有 DMJD 的同胞。这些患者年龄从7个月到4岁不等，从婴儿期开始发育就严重受损，出现产后进行性小头畸形（低至-8.7 SD）、轴性肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪、吞咽困难和难以控制的早发性癫痫发作。患者不能行走，也没有语言。畸形特征包括斜视、浓密的眉毛、毛茸茸的额头、宽大突出的鼻根、长而扁平的人中、薄上唇、后旋的耳朵和短脖子。部分患者出现反复不明原因发热和血管舒缩不稳定。脑成像显示中脑形态异常，与间脑-中脑发育不良一致，以及脑室扩大，和胼胝体发育不全。作者提出了“蝴蝶征”一词来反映脑干的 MRI 外观。对 2 名同胞（家族 1592）进行的弥散张量成像显示皮质脑桥/皮质脊髓束纤维缺陷和轴突体积减少，表明轴突寻路存在缺陷。没有证据表明皮质迁移缺陷，例如多小脑回或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。作者提出了“蝴蝶征”一词来反映脑干的 MRI 外观。对 2 名同胞（家族 1592）进行的弥散张量成像显示皮质脑桥/皮质脊髓束纤维缺陷和轴突体积减少，表明轴突寻路存在缺陷。没有证据表明皮质迁移缺陷，例如多小脑回或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。作者提出了“蝴蝶征”一词来反映脑干的 MRI 外观。对 2 名同胞（家族 1592）进行的弥散张量成像显示皮质脑桥/皮质脊髓束纤维缺陷和轴突体积减少，表明轴突寻路存在缺陷。没有证据表明皮质迁移缺陷，例如多小脑回或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。对 2 名同胞（家族 1592）进行的检查显示，皮质脑桥/皮质脊髓束纤维存在缺陷，轴突体积减少，表明轴突寻路存在缺陷。没有证据表明皮质迁移缺陷，例如多小脑回或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。对 2 名同胞（家族 1592）进行的检查显示，皮质脑桥/皮质脊髓束纤维存在缺陷，轴突体积减少，表明轴突寻路存在缺陷。没有证据表明皮质迁移缺陷，例如多小脑回或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。例如多小脑回畸形或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。例如多小脑回畸形或无脑畸形。在这两个家庭的患者中，Guemez-Gamboa 等人（2018）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合突变（605622.0002 和 605622.0003；参见分子遗传学）。Zaki 等人还描述了具有相似表型的第三个家族（家族 1825）（2012）；然而，Guemez-Gamboa 等人（2018）排除了该家族中的 PCDH12 突变，表明该表型存在遗传异质性。

阿兰等人（2016）报道了来自 4 个巴勒斯坦近亲家庭的 10 名患者，他们来自与 MISSBC 同一个小镇。10 名胎儿中的 3 名是受影响的胎儿，每个都来自不同的家庭，在产前超声显示丘脑周围和/或脑室周围区域出现小头畸形和高回声灶后，这些胎儿被终止妊娠。一名胎儿患有中脑发育不良。未对胎儿进行尸检。另外两名患者是儿童，其中一名在 3 岁时死亡（家庭 A），另一名患者在 5 岁时仍然活着但严重残疾（家庭 B）。这些患者在出生后的最初几天或几周内出现癫痫发作，与脑电图上的多灶性或异步癫痫放电有关。患者患有轴性肌张力低下、周围肌张力障碍伴反射快、严重发育障碍、和视力障碍。两个孩子的脑部成像显示中脑发育不良；1 例还存在胼胝体发育不全。阿兰等人（2016）指出，对患者进行了可能的宫内 TORCH 感染调查，但所有测试均为阴性，没有感染证据。Gross-Tsur 等人报道了第三个家族（C 家族）（1995）；只有 1 名受影响个体可供研究。这是一名 26 岁女性，患有小头畸形（-7.5 SD）、严重视力障碍和严重精神运动发育迟缓。其他特征包括轴向肌张力减退、外周肌张力障碍和痉挛。未进行脑成像。她的 4 个受影响的年长同胞均死于肺误吸（2016）指出，对患者进行了可能的宫内 TORCH 感染调查，但所有测试均为阴性，没有感染证据。Gross-Tsur 等人报道了第三个家族（C 家族）（1995）；只有 1 名受影响个体可供研究。这是一名 26 岁女性，患有小头畸形（-7.5 SD）、严重视力障碍和严重精神运动发育迟缓。其他特征包括轴向肌张力减退、外周肌张力障碍和痉挛。未进行脑成像。她的 4 个受影响的年长同胞均死于肺误吸（2016）指出，对患者进行了可能的宫内 TORCH 感染调查，但所有测试均为阴性，没有感染证据。Gross-Tsur 等人报道了第三个家族（C 家族）（1995）；只有 1 名受影响个体可供研究。这是一名 26 岁女性，患有小头畸形（-7.5 SD）、严重视力障碍和严重精神运动发育迟缓。其他特征包括轴向肌张力减退、外周肌张力障碍和痉挛。未进行脑成像。她的 4 个受影响的年长同胞均死于肺误吸。这是一名 26 岁女性，患有小头畸形（-7.5 SD）、严重视力障碍和严重精神运动发育迟缓。其他特征包括轴向肌张力减退、外周肌张力障碍和痉挛。未进行脑成像。她的 4 个受影响的年长同胞均死于肺误吸。这是一名 26 岁女性，患有小头畸形（-7.5 SD）、严重视力障碍和严重精神运动发育迟缓。其他特征包括轴向肌张力减退、外周肌张力障碍和痉挛。未进行脑成像。她的 4 个受影响的年长同胞均死于肺误吸。

格梅兹-甘博亚等人（2018）报告了来自 8 个无关家庭的 14 名 DMJDS1 患者。Zaki 等人报告了其中两个家庭（2012）。患者出现进行性小头畸形（-1.5 至 -8.7 SD）、发育严重受损、肌张力低下、无法站立或行走、缺乏精细运动技能和无语言能力。该表型以严重的锥体束体征为主，包括痉挛、反射亢进、足底伸肌反应以及轴向肌张力减退。更多变化的特征包括颅神经缺陷，如斜视、视觉跟踪不良和吞咽困难、儿童早期反复出现不明原因的发烧、血管舒缩不稳定、共济失调和自闭症特征。大约一半的患者有与脑电图局灶性和全身性异常相关的早发性癫痫发作。大多数患者有畸形特征，包括双颞部变窄、耳朵位置低、鼻梁宽而突出、人中长、下巴宽、上唇薄。脑成像显示脑干特征性畸形，包括 DMJD 和中脑“蝴蝶状”轮廓、胼胝体薄、脑室扩大以及皮质脊髓束投射中断。7 名患者中有 6 名有细微的颅内钙化。

神经放射学检查结果

Nicolas 等人使用 CT 成像（2017）确定 Aran 等人报告的 1 名患者（2016）（来自 B 家族的患者 III-1）在内囊后臂和皮质旁白质中丘脑周围钙化。研究结果证实了 Aran 等人观察到的高回声性（2016）代表颅内钙化。尼古拉斯等人（2017）指出 PCDH12 的表达模式与 SLC20A2（158378）相似，该突变会导致特发性基底神经节钙化-1（IBGC1; 213600）。

▼ 遗传

Aran 等人报告的 MISSBC 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个无关的近亲巴勒斯坦家庭的 6 名 MISSBC 患者中，Aran 等人（2016）鉴定出 PCDH12 基因中的纯合截短突变（R839X; 605622.0001）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过第一个家族的桑格测序证实，随后在后续家族中进行直接测序。它与所有家庭中的疾病隔离。单倍型分析表明存在创始人效应，来自同一城镇的 83 名无关健康个体中有 3 人携带该突变，携带率为 0.018。对来自 1 个携带者的细胞的分析表明，该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，并可能导致功能完全丧失。

Guemez-Gamboa 等人在来自 8 个不相关家庭的 14 名患有 DMJDS1 的患者中（2018）在 PCDH12 基因的外显子 1 中鉴定出 5 个不同的纯合无义或移码突变（参见例如 605622.0002-605622.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。HEK293 细胞中 3 个突变的表达导致没有蛋白质表达，这与功能丧失一致。大多数家庭都是近亲，有埃及或土耳其血统；Zaki 等人此前曾报告过 2 个家庭（2012）。与对照相比，来自家族 1 成纤维细胞的重编程诱导神经细胞显示出不可检测的 PCDH12 蛋白水平，并且神经突长度受损。

关联待确认

尼古拉斯等人（2017）在 79 名接受 PCDH12 基因突变筛查的脑钙化患者中，有 4 名发现了 PCDH12 基因中的 4 种不同的杂合错义变异。所有这些都在 ExAC 数据库中以非常低的频率被发现；没有进行变异的功能研究、患者细胞的研究以及家庭成员之间的分离研究。

▼ 历史

在居住在英国伯明翰的两个表面上不相关的牙买加黑人家庭中，Bundey 和 Hill（1975）发现了 3 例严重小头畸形病例，并在 4 至 16 个月大时开始出现痉挛性四肢瘫痪。作者得出结论，Roboz 和 Pitt（1969）以及其他人可能也报告了相同的情况。Bundey 和 Hill（1975）的论文没有发表，但 Bundey 和 Griffiths（1977）提到了这些患者。小头畸形是“出生后”的；出生时和 7 个月时头围正常。没有新生儿问题。父母注意到的第一个异常是反应迟钝和里程碑延迟。关于对家庭的重新评估，邦迪等人（1991）得出结论，该疾病可能代表 Allan-Herndon 综合征（300523）。