先天性肌无力综合症，4A，慢通道； CMS4A

以前为 Ia1 型先天性肌无力综合征；CMS1A1，以前
CMS Ia1，以前

▼ 描述

慢通道先天性肌无力综合征（SCCMS）是一种突触后神经肌肉接头（NMJ）疾病，其特征是早发性进行性肌无力。这种疾病是由乙酰胆碱受体通道的动力学异常引起的，特别是通道的长时间开放和活动，这会导致突触电流延长，从而导致去极化阻滞。这与钙超载有关，钙超载可能导致终板和突触后膜的随后退化。使用奎宁、奎尼丁或氟西汀治疗可能有帮助；应避免使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和阿米法啶（Engel 等人的总结，2015）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

Oosterhuis 等人（1987）报道了一名年轻女性（病例 2），她在十几岁的时候出现了轻度上睑下垂，并在二十多岁的时候出现了进行性肌肉无力。缺乏 AChR 抗体，抗胆碱酯酶药物也没有反应。电生理学研究表明微型终板电位（MEPP）的长期上升和下降。超微结构研究显示交界褶皱变性和终板基底层弥漫性增厚。两名无症状的一级亲属也有类似的异常电生理检查结果。研究结果表明，乙酰胆碱诱导的离子通道开放时间延长，与慢通道肌无力综合征一致。

Chauplanz 和 Bady（1994）报道了一名患有 SCCMS 的女性（病例 3），她在 20 多岁时出现症状。她首先注意到手指伸肌无力，后来发现其他肌肉群（包括颈部肌肉）无力。单次神经刺激引起重复的复合肌肉激活电位（CMAP）反应，重复的神经刺激引起手指伸肌的肌无力递减反应。她的母亲和儿子也受到同样的影响。

大野等人（1995）报道了一名 20 岁女性，自新生儿期起就有肌无力症状，对运动神经刺激的肌电图反应减弱，抗 AChR 抗体检测呈阴性，并且没有类似患病亲属的病史。对这名患者 17 岁时的肋间肌标本的研究显示出严重终板肌病的迹象，膜片钳研究显示 AChR 通道开放时间明显延长。

恩格尔等人（1996）报道了一名患有慢通道先天性肌无力综合征的 16 岁男孩。他从婴儿早期就出现肌无力症状，涉及眼部、躯干和四肢肌肉。他还经历过间歇性呼吸功能不全，需要通气支持。电生理学研究显示终板电流延长和 AChR 通道开放时间延长，肌肉活检显示终板肌病，伴有交界褶皱退化导致 AChR 丧失。

克罗克森等人（2002）报道了一个罕见的例子，一名近亲父母所生的患有 SCCMS 常染色体隐性遗传的患者。她 29 岁时因注射麻醉剂后呼吸困难而就诊。她患有双侧上睑下垂，眼球运动受限，面部、颈部、肩部、臀部和手部小肌肉无力。她第一次意识到自己的弱点是在二十出头的时候。电生理学研究表明，对重复刺激的反应减弱，这与神经肌肉传递的缺陷一致。

▼ 分子遗传学

在 SCCMS 患者中，Ohno 等人（1995）鉴定了 CHRNE 基因（T264P; 100725.0001）中的杂合错义突变，导致通道开放时间延长。

Engel 等人在一名患有 SCCMS 的 16 岁男孩中（1996）鉴定了 CHRNE 基因中的杂合错义突变（L269F; 100725.0002）。

克罗克森等人（2002）报道了 2 个不相关的家族患有轻度 SCCMS，经 CHRNE 基因杂合错义突变证实（L221F; 100725.0010）。在 1 个家族中，所有携带突变的成员均受到影响，而在另一个家族中，2 名携带突变的成员在临床上未受影响，表明不完全外显。Oosterhuis 等人之前曾报道过这些患者（1987）以及乔普兰纳兹和巴迪（1994）。

Croxen 等人在一名患有 SCCMS 的近亲父母所生患者中（2002）鉴定了 CHRNE 基因中的复合杂合突变（100725.0022-100725.0023）。

▼ 动物模型

Kraner 等人（2002）确定了 4 头先前报道的患有严重肌无力的相关婆罗门小牛的遗传缺陷（Thompson, 1998）。他们证明了 CHRNE 基因外显子 5 中 20 bp 缺失的纯合性，该缺失导致移码，随后出现过早终止密码子。存活期仅限于几个月，这表明对小牛神经肌肉传递的影响比在截短 CHRNE 突变纯合子的人类中观察到的影响更明显。克兰纳等人（2002）推测这可能是由于出生后表达胎儿型 AChR 的能力不同所致。

科辛斯等人（2004）生成了在 Chrne 敲除背景下组成型表达 Chrng（100730）的转基因小鼠。这些小鼠的神经肌肉传递是由胎儿 AChR 介导的，它们能很好地活到成年，但与人类 AChR 缺乏综合征表现出惊人的相似之处。突变小鼠表现出疲劳性肌肉无力、MEPP 和终板电位降低、运动终板 AChR 数量减少以及终板形态改变。

格罗松等人（2007）发现 Chrne 基因（100725.0002）发生 L269F 突变的小鼠表现出肌肉无力、易疲劳和神经肌肉传递受损，与人类疾病类似。来自突变小鼠的肌纤维显示NMJ处钙激活半胱氨酸蛋白酶钙蛋白酶（参见例如CAPN3；114240）的水平显着增加。钙蛋白酶水平取决于突触活性和突变型 AChR 的激活，并随着 AChR 的阻断而降低。天然钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制素（CAST; 114090）的转基因表达将钙蛋白酶降低至基线，使 NMJ 大小和终板电流频率正常化，并改善强度和神经肌肉传递。Cast 的保护作用似乎是由于突触连接的加强，而不是对突变 AChR 的保护作用。