常染色体隐性耳聋1A

有证据表明常染色体隐性耳聋-1A（DFNB1A）是由GJB2基因（121011）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码间隙连接蛋白连接蛋白26（CX26） ），位于13q12号染色体上。

常染色体显性遗传性耳聋-3A（DFNA3A; 601544）是一种等位基因疾病。另请参阅DFNB1B（612645），它是由13q12号染色体上的GJB6基因（604418）中的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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斯科特等（1995）研究了一个常染色体隐性耳聋的高度近亲的贝都因人家庭。这个家庭属于一个部落，这个部落是大约200年前由一个阿拉伯-贝都因人建立的部落，该部落从埃及移民到当时的巴勒斯坦南部地区。他与一位当地妇女结婚，育有7个孩子，其中5个幸存到成年。自第三代以来，近亲婚姻一直是该部落的统治。当时该部落已经发展到第七代，由大约3,000人组成，他们全部居住在以色列的一个地理区域，与其他贝都因人社区分开。部落中的出生率很高，一夫多妻制很常见。在上一代人中，有80名先天性耳聋的人。所有受影响的人都是创始人5个成年儿子中2个的后代。耳聋是严重的舌前神经感觉性听力损失，在所有频率下听力测验阈值均急剧升高。所有聋人的表型均正常，无外耳异常，视网膜病变或肾功能缺损，并且智力均正常。

程等（2005年）指出，在777名听力不相关的无关儿童中，有4％的医疗记录列出了耳聋的环境原因，而病因未知的11％的儿童被发现患有GJB2 / GJB6突变。耳声发射测试可检测功能性外毛细胞，确定了76名儿童（10％）的正发射，与听觉神经病一致。听神经病患者中有5名患者的GJB2基因突变为纯合子或复合杂合子。程等（2005年）表明，由于GJB2突变而导致的功能性缺口连接的缺乏并不一定破坏所有的外部毛细胞功能。

在Dodson等人的调查中（2011），由于GJB2和/或GJB6基因突变而导致DFNB1的235名受访者中有127名（54％）报告前庭功能障碍，而61名无DFNB1失聪的聋人对照组中有25名（41％）（p小于0.03）。大多数DFNB1眩晕患者必须躺下才能消退，而48％的患者报告说眩晕会干扰日常生活活动。据报道，眩晕的截短病例多于非截短突变，而且还与头晕家族史有关。Dodson等（2011年）得出的结论是，DFNB1耳聋比以前认识到的更常见。

Schimmenti等（2008年）招募了95名听力下降的婴儿，对这两个Cx26外显子进行了测序，并在一项研究中比较了有和没有连接蛋白相关性听力损失的婴儿，分析了Cx30缺失。在接受新生儿筛查的82例婴儿中，有12例通过了筛查。3患有与连接蛋白有关的听力损失。有和没有连接蛋白相关性听力损失的婴儿之间，新生儿听力筛查合格率，新生儿并发症或听力损失严重程度无差异。Schimmenti等（2008）指出，并不是所有与连接蛋白相关的听力损失的婴儿都会通过新生儿听力筛查。家族史与连接蛋白相关的听力损失显着相关。

▼ 遗传
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史蒂文森和芝士曼（1956）报道的那种相当频繁的血统书为先天性耳聋的至少两种非等位基因，隐性，表型无法区分的形式提供了直接的遗传学证据。在遗传性聋交配的32个遗传性聋中，只有5个是儿童聋。由此得出的结论是，假设每个隐性先天性耳聋的突变基因的频率相似，可能有6个孤立的基因座。参见Slatis（1957）的评论。

Chung等（1959）也支持先天性耳聋的多种隐性形式。

弗雷泽（Fraser，1964）估计，严重的儿童性耳聋的一半是由于简单的孟德尔遗传所致，而这一组中有87％是常染色体隐性遗传。

通过精巧的数学分析，Morton（1960）得出结论，隐性遗传是导致先天性耳聋的68％，35个基因座中任何一个的纯合子都可以导致这种表型，而正常人群中有16％是先天性基因的携带者耳聋。参见Morton（1991）。

Muhlmann（1930）报告了一个实例，其中有2名先天性耳聋，显然患有常染色体隐性遗传疾病，因为在每种情况下，父母都是近亲的，同胞也受到影响，已婚，并且只生了听力正常的孩子。

Mengel等（1969年）提出了一个有指导意义的家谱，其中2个先天性聋的父母都有正常听力的后代。一名家长来自门诺派教徒团体，以隐性方式出现了许多先天性耳聋病例。另一位父母来自阿米什人的一个小组，该小组还包括几个显然是隐性遗传的先天性耳聋的人。

Majumder等（1989）研究了来自印度25个大谱系的133个核心家庭的舌前性聋的遗传学。隔离分析揭示了舌前耳聋的模型，提示未关联的透析常染色体位点。当且仅当两个基因位点均为隐性纯合子时，个体才会受到影响。

在以色列，布朗斯坦等人（1991）研究了父母双方都患有先天性耳聋的家庭。在111例可能患有耳聋的隐性夫妇中，至少有1个孩子，其中有12个只有聋子，有5个有聋哑和有听力的孩子。整个群体中隐性耳聋的位点数量估计为8或9。同一犹太人群体（Sephardi，Eastern或Ashkenazi）内的交配估计为6.7个位点，而种族间交配估计为22个位点。遗传咨询研究的结论是，来自不同种族的聋人配偶比来自同一种族的聋人患儿的风险要小。

▼ 测绘
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Guilford等（1994）使用突触前耳聋严重的两个突尼斯近亲家庭使用高度多态性微卫星标记进行了连锁分析。在染色体13q（D13S175）上发现了一个标记，在theta = 0.01时最高2点lod得分为9.88。还观察到与着丝粒13q12基因座D13S115和D13S143的链接（Guilford等人（1994年）将此疾病称为非综合征性隐性耳聋，并使用了基因符号NSRD1。）

Chaib等（1994）研究了一个法国人的家庭，其常染色体显性遗传的神经感觉性聋。耳聋为中度至重度，有舌前发作，主要发生在高频。通过连锁分析，他们将疾病对应到13q染色体（D13S175的多点最大lod得分为4.66）。研究结果表明，候选基因的不同突变可能导致显性或隐性神经感觉性聋。根据具体突变的性质，这种情况具有显性和隐性形式的相同疾病，已在表皮松解性营养不良中由于COL7A1基因的突变（120120），在色素性视网膜炎中由于视紫红质基因的突变而观察到（ RHO；180380），以及由于CLCN1基因突变（118425）而导致的先天性肌强直，仅举3个例子。

Maw等人在18个新西兰和1个澳大利亚非血缘亲戚的研究中发现非先天性先天性感音神经性耳聋且系谱结构与常染色体隐性遗传一致（1995）他们发现与13号染色体上的D13S175，D13S143和D13S115标记具有连锁关系。该发现表明DFNB1基因座可能对高加索人群的常染色体隐性神经感觉性失聪做出了重要贡献。尽管在测试的3个标记基因座中的任何一个都没有异质性的统计学显着证据，但19个家族中的9个显示标记单倍型与耳聋共分离。在这9个家庭中，在同胞内（4个家庭）均观察到表型变异，这表明可变表达是DFNB1基因座某些基因型的特征，在世代之间（2个家庭中）则表明等位基因异质性。

斯科特等（1995）表明高度近亲的贝都因人家庭的非综合征常染色体隐性遗传性聋与染色体13q12有关。Brown等人在非综合征性隐性耳聋的巴基斯坦27个家庭中有1个（1996年）发现与13号染色体上DFNB1基因座的连锁。13q的着丝粒区域的标记单倍型分析表明发生了重组事件，该事件将DFNB1定位在标记D13S175附近和D13S143附近。在勘误表中，作者指出，进一步的分析将D13S143置于D13S175的远端而不是近端，因此，如Scott等人所建议的，DFNB1基因座可能位于D13S143的近端（1995）。

Gasparini等（1997年）进行了一项遗传连锁研究，共4个微卫星标记与DFNB1连锁，涉及总共48个孤立的地中海家族，其中30个和18个分别是意大利裔和西班牙裔。他们得出结论，DFNB1在非综合征性神经感觉性常染色体隐性耳聋的地中海家庭中占79％。

▼ 分子遗传学
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Kelsell等（1997年）在3个常染色体隐性非综合征性感音神经性耳聋与13q11-q12相关的3个家庭的受影响成员中，发现了GJB2基因的纯合突变（121011.0002）（Brown等，1996）。通过免疫组织化学染色，Kelsell等（1997）证明CX26在人的耳蜗细胞中有高水平的表达。

Denoyelle等（1999）研究了来自104个家庭的140名儿童，这些儿童患有不同程度的感觉神经性听力损失。88例舌前耳聋家庭中有43例（49％）存在CX26突变，而舌后耳聋的16个家庭中没有CX26突变。与CX26相关的耳聋从轻度到严重不等，并伴有倾斜或平坦的听力曲线和放射学正常的内耳。在测试的16例病例中，有11例的听力丧失并未进展，同胞之间耳聋严重程度的差异很常见。Denoyelle等（1999）提出遗传咨询的一个重要因素是DFNB1听力损失的严重程度非常可变，即使在家庭中也无法预测。

达尔等（2006年）在48名患有轻度或中度感音神经性听力丧失的澳大利亚儿童中，有4名（8.3％）在GJB2基因（V37I；121011.0023）中发现了纯合突变。所有4个孩子都是亚洲人，SNP分析表明有共同的创始人效应。所有4名儿童均出现双侧高频感音神经性听力下降，其中3名也有低频听力下降。另外两个对V37I杂合的孩子分别在6kHz时最大出现轻度高频损失，并在轻度时出现低频损失。在对6,240名澳大利亚学童的筛查中，总共确定了55名轻度或轻度听力下降的儿童。

Tang等（2006年）分析了610名听力障碍者和294名对照者的GJB2基因，并在10.3％的病例中发现了致病性突变，在1.8％的病例中，由于检测到未分类，新颖或有争议的编码序列变异或GJB2中只有一个隐性突变。在对照中鉴定出十三种序列变异，并且在亚洲对照中观察到复杂的基因型，其中47％的人在GJB2基因的编码区中携带2-4种序列变异。

Iossa等（2010）报道了一个意大利家庭，其中一个未受影响的母亲和她的一个聋子均对携带2个GJB2顺式突变的等位基因杂合：显性R75Q（121011.0026）和隐性35delG（121011.0005），而她的另一个聋子没有携带任何这些突变。结果表明，隐性突变通过在到达残基75之前产生截短的蛋白质来“消除”显性突变的作用（2010）提出两个儿子失聪是由于另一个遗传原因，并强调了该报告对遗传咨询的重要性。

耳聋，双基因，GJB2 / GJB6

Del Castillo等（2002年）指出，在许多常染色体隐性非综合征性耳聋的患者中（10-42％）被发现在GJB2基因中存在突变，第二个突变仍然不确定。他们证明了33名无关的此类患者中的22名，其中9名有与13q12连锁的证据，他们是GJB2基因突变（35delG; 121011.0005）和GJB6基因缺失（604418.0004）的复合杂合子。两名受试者为GJB6突变纯合子。在西班牙人群中，GJB6缺失是导致舌前耳聋的第二常见突变。作者得出的结论是，GJB2和GJB6基因的突变可导致舌前性聋遗传的单基因或双基因模式。Del Castillo等（2002年）报道的删除为342 kb，但德尔卡斯蒂略等（2005）指出，最近的测序数据表明缺失是309kb。

Pallares-Ruiz等（2002年）在6名耳聋的GJB2突变杂合患者中有4名反式GJB6基因缺失，这表明遗传是双基因的。

del Castillo等在4名无关的西班牙人常染色体隐性非综合征性听力障碍患者中，它们对1个GJB2突变等位基因杂合并且没有携带GJB6 309-kb缺失（2005）确定了GJB6 232-kb缺失，他们将其称为del（GJB6-D13S1854）（请参阅604418.0006）。随后在英国，巴西和意大利北部的DFNB1患者中发现了这种缺失。单倍型分析揭示了在西班牙，英国和意大利研究的染色体之间共有的共同创始人。

Feldmann等在255名具有与DFNB1相容的表型的法国患者中进行了研究（2004年）发现32％具有双等位基因GJB2突变，而6％为GJB2突变和GJB6 342-kb缺失的复合杂合子。聋哑儿童更可能具有双等位基因GJB2或杂合GJB2 / GJB6突变。

在一项对777名无关儿童的听力损失的研究中，Cheng等人（2005年）确定了12％的GJB2或GJB6突变；在那些患病同胞中，有20％患有GJB2或GJB6突变。十名患者为GJB2和GJB6基因突变的复合杂合子。

在324位有听力损失的先证者和280名对照中，包括135位先证者和280名对照先前由Tang等人报道（2006），Tang等（2008）筛选了GJB2中的DNA序列变异和GJB6中的缺失。在未知种族的患者中，未发现232-kb GJB6缺失，仅发现一次309-kb GJB6缺失，该患者对于GJB2的截短突变也是杂合的。唐等（2008年）建议GJB6基因的232和309 KB缺失可能并非在所有人群中都普遍存在。

耳聋，双基因，GJB2 / GJB3

刘等（2009）报道了由GJB2和GJB3（603324）基因突变引起的非综合征性耳聋的双基因遗传。在108名具有常染色体隐性遗传性聋的先证者中，只有3个突变体GJB2等位基因（例如121011.0014）被发现是具有GJB3突变的复合杂合子（603324.0011 ; 603324.0012）。这些发现与双基因遗传相符。未受影响的亲本对1个突变等位基因是杂合的。

评论

Willems（2000）回顾了非综合征性感觉神经性听力损失的遗传原因。

Petersen和Willems（2006）详细介绍了非综合征常染色体隐性遗传性耳聋的分子遗传学。

▼ 人口遗传学
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在突尼斯，本·阿拉伯等人（1990）估计非综合征常染色体隐性隐性感觉神经性耳聋的发生率为每10,000人中有7人。Chaabani等（1995）研究了突尼斯的30对聋人夫妇，估计该人群中非综合征性常染色体隐性耳聋的基因座数目为8.3。

南斯等（2000年）根据对19世纪聋人中非互补婚姻比例的分析，提出了世界上许多人口中DFNB1发生率较高的假说，这表明DFNB1的发生率在美国可能已经翻倍过去200年的状态。患有相同类型的隐性耳聋的个体之间的这些所谓的非互补性婚姻无法产生听力后代，并且在聋人婚姻中其频率的平方根为当时最常见的隐性耳聋的患病率提供了上限。为了解释这种增加，他们建议强烈的交配交配和宽松的选择相结合会增加DFNB1的基因和表型频率。所提出的模型假设，在前几千年中，患有严重先天性耳聋的个体的遗传适应性非常低，然后用于耳聋的基因处于突变平衡状态。在17至18世纪，欧洲引入了手语，这是一个重要事件，它极大地改善了聋人的社会和经济状况，并改善了他们的遗传适应能力。在许多国家，建立了聋哑学校，促进了强烈的语言同性现象的产生，即基于手语交流能力的伴侣选择。在17至18世纪，欧洲引入了手语，这是一个关键事件，它极大地改善了聋人的社会和经济状况，并改善了他们的遗传适应能力。在许多国家，建立了聋哑学校，促进了强烈的语言同性现象的产生，即基于手语交流能力的伴侣选择。在17至18世纪，欧洲引入了手语，这是一个关键事件，它极大地改善了聋人的社会和经济状况，并改善了他们的遗传适应能力。在许多国家，建立了聋哑学校，促进了强烈的语言同性现象的产生，即基于手语交流能力的伴侣选择。

在一些大型人群中，发现了connexin-26耳聋，但发生频率低得多。例如，在蒙古，只有一所聋人寄宿学校，直到1995年才引入手语。此外，聋人的适应性远低于其同胞听力，同伴交配的频率远低于聋人。在美国，连接蛋白突变仅占全部耳聋的1.3％（Pandya等，2001）。

Nance和Kearsey（2004）通过计算机模拟显示，事实上，选择性交配可以极大地加速遗传反应。除了基因漂移和血缘关系的影响外，自100,000到150,000年前的智人出现后，分类交配也可能在语音的基因的联合进化和加速固定中起着关键作用。

在156名无关的先天性聋捷克患者中，Seeman等人（2004年）测试了GJB2基因编码序列中突变的存在。在48.1％的患者中至少检测到1个病原性突变。3个最常见的突变是W24X（121011.0003），35delG（121011.0005）和313del14（121011.0034）; 作者指出，仅对这3个突变进行测试，就可以检测出该人群中GJB2中所有致病突变的96％以上。在503个对照中测试35delG的结果显示，捷克共和国的载波频率为1：29.6（3.4％）。

Alvarez等（2005年）在常染色体隐性非综合征性听力损失的34个西班牙罗曼人（吉普赛人）家庭中筛选了GJB2基因，发现其突变率为50％。主要等位基因是W24X（121011.0003），占DFNB1等位基因的79％。单倍型分析表明，创始人效应是西班牙吉普赛人中这种突变的高患病率的原因。35delG（121011.0005）是第二常见的等位基因（17％）。

阿诺斯等（2008年）收集了311例聋人之间现代婚姻的血统数据，与Fay（1898）收集的数据相当。对所得数据进行的隔离分析显示，在过去的100年中，仅能生聋儿童的非互补交配的估计比例增加了5倍以上。他们的当代谱系样本中的其他分析表明，当将441个先证者的数据分为三个20岁出生队列（1920-1980年）时，病理性GJB2突变的发生率存在统计学上显着的线性增加。阿诺斯等（2008年）得出的结论是，他们的数据与他们先前的模拟研究预测的DFNB1频率的增加是一致的，并提供了令人信服的证据，表明交配对耳聋常见基因的频率具有重要影响。

Schimmenti等（2008年）招募了95位听力下降的婴儿，对这两个Cx26外显子进行了测序，并在一项研究中比较了有和没有连接蛋白相关性听力损失的婴儿，分析了Cx30缺失。在这95名患者中，总共发现有24.7％的双等位基因突变，但只有9.1％的西班牙裔婴儿。Schimmenti等（2008年）得出结论，与连接蛋白有关的听力损失发生在种族多样化的听力损失人群中，占四分之一的婴儿，但西班牙裔婴儿的患病率较低。

Tekin等（2010年）在534名患有非综合征性感音神经性聋的蒙古先证者中筛选了GJB2基因，并在23个（4.5％）聋人先证者中鉴定了双等位基因GJB2突变。最常见的突变IVS1 + 1G-A（121011.0029）基于多种相关的单倍型似乎具有多种起源。Tekin等（2010）指出，与西方人群相比，蒙古聋人的交配交配频率较低（37.5％），遗传适应性降低（62％），这解释了蒙古GJB2聋的频率较低。

Barashkov等（2011年）在西伯利亚东部雅库特族分离人群中有70例患有非综合征性听力障碍的患者中，有70例发现GJB2中IVS1 + 1G-A突变的纯合性。六名患者是该突变和另一个致病性GJB2突变的复合杂合子。对40名纯合突变患者进行了听力检查。大多数（85％）患有重度至重度听力障碍，14％患有中度听力障碍，1％患有轻度听力损失。听力阈值存在一定差异。在该种群中，此突变的载波频率估计为11.7％，是所分析的6个东部西伯利亚种群中最高的，并且该突变大约有800年的历史。这些发现与创始人效应是一致的，并且Barashkov等（2011）假设该突变的中亚起源。

Lazarin等在15,799个种族不同的个体中筛选了DFNB1携带者的身分（2013年）确定了371个载波（2.3％），估计的载波频率约为43分之一。确定了5个“载波对”。六个个体被鉴定为纯合子或复合杂合子。在来自东亚的756个人中，载波频率为22分之一。

Carranza等人在6个使用DFNB1A的危地马拉先证者中（2016）在GJB1基因中鉴定出纯合的截短突变（W44X; 121011.0040）。另外两个耳聋的先证者是W44X突变和另一个致病性突变的复合杂合子。这些患者来自危地马拉的133个听力障碍家庭，他们接受了GJB1基因的测序。W44X突变是鉴定出的最常见的GJB1致病变异，占266个等位基因中的21个，鉴定出的突变GJB1等位基因中有62％。单倍型分析表明该人群具有创始效应，而具有这种致病性变异的个体的血统分析表明与玛雅人密切相关。W44X突变总是与GJB1基因中的良性c.79G-A变体（V27I）一起发生。

▼ 历史
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在预孟德尔时代，美尼尔（1846，1856）指出，父母的血缘耳聋的作用。Boudin（1862）指出血缘性与先天性耳聋之间的联系。

Groce（1985）追溯了马萨诸塞州玛莎葡萄园岛上的先天性耳聋的历史。1694 年，第一位聋人移居该岛。Groce（1985）估计，在19世纪，岛上有155位聋人中有1位出生。因为在岛的西部几乎每个家庭都有聋人成员，所以每个人都学习手语，并且聋人已完全融入生活的各个方面。在这种情况下，耳聋不是残疾或残障。

Mengel等（1967）在一个亲戚的16名成员中发现了严重的耳聋。从历史上看，所有人都至少听过一些声音，但是在后来的童年中遭受了严重的逐渐丧失。超声和语音分析为幼儿期的听力提供了进一步的证据。听力检查提示该缺陷的耳蜗位置。尽管在某些情况下影响了后代，但血缘和隐性遗传被认为是这一发现的原因。Barr和Wedenberg（1964）在7个同胞中有4个描述了类似的疾病。

在近亲父母的11个孩子中，Cromers（1979）观察到2个男孩和1个女孩进行性感音神经性耳聋，最早发现于4、7和11岁。他发现了2例耳聋的报道，并得出结论认为这与Mengel等人报道的耳聋不同（1967）。Cremers等报道了第二个家族（1987）。进行性感觉神经性听力减退主要始于较高的频率。他们还发现听力图突然下降，并随着低频听力损失的增加而缓慢下降。

奥梅罗德（1960）从最完整的形式开始，认识到以下几种先天性耳聋类型：（1）米歇尔型-完全缺乏内耳发育（2）Mondini-Alexander型-仅发展为代表耳蜗的单个弯曲管，并且前庭管的发育不成熟（3）Bing-Siebenmann型-骨迷路形成良好，但膜部分，尤其是感觉器官发育不良。这种类型通常与色素性视网膜炎有关（4）Scheibe耳蜗型-这种形式是最常见的一种，前庭部分发达并起作用。畸形仅限于膜性耳蜗和球囊。这种类型发生在Waardenburg综合征中（5）Siebenmann型-主要在中耳发生改变，通常是由于甲状腺激素缺乏引起的。中耳参与粘液瘤变，可能是胚胎持续存在（6）耳道小口畸形和闭锁-异常仅限于外耳。