空腹血糖水平定量性状基因座 3； FGQTL3

细胞遗传学定位：11q21-q22 基因组坐标（GRCh38）：11:93,000,000-110,600,000

▼ 测绘

普罗科彭科等人（2009） 检查了 10 项全基因组关联研究（GWAS） 中的主要关联信号，涉及总共 36,610 名欧洲血统个体。 在所有 10 项研究中，MTNR1B 基因（600804） 的变异始终与空腹血糖相关。 在 rs10830963 处观察到最强信号，其中每个 G 等位基因（HapMap CEU 中的频率为 0.30）与空腹血糖水平增加 0.07（95% 置信区间 0.06-0.08）mmol/l（P = 3.2 x 10（-50）） 以及通过稳态模型评估测量的 β 细胞功能降低相关（HOMA-B，P = 1.1 x 10（ -15））。 在对 13 项病例对照研究（总计 18,236 例病例和 64,453 名对照）进行的荟萃分析中，相同的等位基因与 2 型糖尿病风险增加相关（比值比 = 1.09；置信区间 1.05-1.12，每个 G 等位基因 P = 3.3 x 10（-7））。

李森科等人（2009） 发现 MTNR1B 基因中常见的变异 rs10830963 或至少 1 个与其连锁不平衡的变异，会导致早期胰岛素分泌受损，从而增加未来患 2 型糖尿病的风险，并且与高空腹血糖水平相关。 他们在两项大型前瞻性研究中进行了分析。 风险基因型与口服和静脉注射葡萄糖的早期胰岛素反应受损以及随着时间的推移胰岛素分泌更快恶化有关。 李森科等人（2009） 还表明 MTNR1B mRNA 在人类胰岛中表达，免疫细胞化学证实它主要位于胰岛的 β 细胞中。 携带风险等位基因的非糖尿病个体和 2 型糖尿病个体显示胰岛中受体的表达增加。 在褪黑激素的存在下，克隆β细胞响应葡萄糖而释放的胰岛素受到抑制。 李森科等人（2009） 得出的结论是，他们的数据表明，主要由大脑松果体释放的循环激素褪黑激素参与了 2 型糖尿病的发病机制。 鉴于 MTNR1B 在有 2 型糖尿病风险的个体中表达增加，致病作用可能是通过对 β 细胞的直接抑制作用发挥的。

Bouatia-Naji 等人在 2,151 名非糖尿病法国受试者的 GWAS 中进行了研究（2009） 鉴定出 MTNR1B 基因附近的 rs1387153 作为空腹血糖的调节剂（P = 1.3 x 10（-7））。 在欧洲人群中，rs1387153 T等位基因与空腹血糖升高（β = 0.06 mmol/l，P = 7.6 x 10（-29），16,094 人）、2 型糖尿病风险（比值比 = 1.15，95% 置信区间 = 1.08-1.22，P = 6.3 x 10（-5），6,332 例）相关），以及 9 年期间发生高血糖或糖尿病的风险（风险比 = 1.20，95% 置信区间 = 1.06-1.36，P = 0.005，515 个事件病例）。 RT-PCR 分析证实了神经组织中存在 MTNR1B 转录本，并显示人胰岛和 β 细胞中存在 MTNR1B 表达。 布瓦蒂亚-纳吉等人（2009） 得出的结论是，他们的数据表明昼夜节律调节和葡萄糖稳态之间可能通过褪黑激素信号通路存在联系。

为了确定影响血糖特征的新基因座，Dupuis 等人（2010） 对 21 项全基因组关联研究进行了荟萃分析，这些研究为多达 46,186 名非糖尿病参与者提供了空腹血糖、空腹胰岛素、β 细胞功能指数（HOMA-B） 和胰岛素抵抗（HOMA-IR） 的信息。 对多达 76,558 名其他受试者的 25 个基因座进行随访，确定了 16 个与空腹血糖和 HOMA-B 相关的基因座以及 2 个与空腹胰岛素和 HOMA-IR 相关的基因座。 杜普伊斯等人（2010） 确定了 rs10830963 的 G 等位基因与空腹血糖升高的关联（总体 p = 5.8 x 10（-175））。 该 SNP 还与 HOMA-B 值降低（p = 2.7 x 10（-43）） 和 2 型糖尿病风险增加相关（相对风险 1.09，95% CI 1.06-1.12，p = 8.0 x 10（-13））。

博内丰德等人（2012） 鉴定了 MTNR1B 基因中罕见的非功能性变异（A42P，600804.0001；L60R，600804.0002；P95L，600804.0003；和 Y308S，600804.0004），这些变异与 2 型糖尿病显着相关（125853）。