脑白质营养不良，髓鞘形成低下，15； HLD15

低髓鞘性脑白质营养不良-15 是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是在生命的第一个或第二个十年中出现运动和认知障碍。 特征包括肌张力障碍、共济失调、痉挛和吞咽困难。 大多数患者会出现严重的视神经萎缩，有些患者还会出现听力丧失。 脑成像显示髓鞘形成低下性脑白质营养不良，胼胝体薄。 该疾病的严重程度各不相同（Mendes 等人的总结，2018）

有关 HLD 遗传异质性的讨论，请参阅 312080。

▼ 临床特征

门德斯等人（2018） 报告了 4 名无关的 HLD15 患者。 其中两人是近亲父母所生； 都是白人。 表型有些异质。 两名患者分别在 7 岁和 14 岁时出现进行性神经系统和认知功能恶化。 其他特征包括视神经萎缩，导致严重视力丧失，伴有不同程度的弱视、远视、眼球震颤、共济失调、构音障碍、痉挛、肌张力障碍和意向性震颤。 1 名患者在 16 岁时几乎失明，无法行走，并有轻度吞咽困难。 另一名患者仍能走动，但她有明显的小脑体征，并在 23 岁时出现癫痫发作。 另外 2 名患者患有更严重的疾病且发病较早。 他们在出生后的头几个月或头一年就出现小头畸形和运动发育迟缓； 两者都没有实现无支撑行走。 其中一名患者从 18 个月左右开始出现进行性共济失调、肌张力障碍、锥体征和吞咽困难，但她没有眼科异常； 没有提到认知功能。 她9岁时因肺炎去世。 另一名患者在 2 岁左右表现出运动退化，伴有上运动神经元受累、共济失调、肌张力障碍和手足徐动的迹象。 她因发热性疾病而出现间歇性退化，后来出现认知退化，伴有感音神经性听力损失、身材矮小、严重吞咽困难（需要饲管）和视神经萎缩。 一位受到同样影响的姐姐在 3 岁时去世。 所有 4 名患者的脑部 MRI 均显示髓鞘形成低下性脑白质营养不良，并伴有胼胝体变薄。 幕上萎缩在 13 岁和 20 岁的老年人中更为严重。 小脑萎缩程度较轻。 两名受影响较严重的患者的丘脑以及脑干和脊髓的特定束也出现信号异常。

▼ 遗传

Mendes 等人报告的 HLD15 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mendes 等人在 4 名无关的 HLD15 患者中进行了研究（2018） 鉴定了 EPRS 基因（138295.0001-138295.0005） 中的纯合或复合杂合突变。 前3名患者的突变是通过全外显子组测序发现的； 第四名患者的突变是通过对 EPRS 基因的直接测序发现的。 这些突变通过桑格测序得到证实，并在所有家族中与该疾病一起分离。 其中 2 个突变是无义突变和移码突变，3 个突变是影响 tRNA 合成酶核心结构域的错义突变。 使用患者细胞或 2 个错义突变的重组蛋白模型进行的体外功能研究表明，它们导致蛋白水平降低并损害 EPRS 的氨酰化活性。 门德斯等人（2018） 的结论是，突变导致的翻译能力和蛋白质可用性降低，导致发育中的大脑中髓磷脂沉积不足。