艾默斯伦-格拉贝克综合征 2； IGS2
- 挪威型巨幼细胞性贫血
▼ 正文
有证据表明 Imerslund-Grasbeck 综合征 2 ( IGS2 ) 是由染色体 14q32 上的AMN ( 605799 ) 基因纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
Imerslund-Grasbeck 综合征 2 ( IGS2 ) 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是婴儿期或幼儿期出现与血清维生素 B12（钴胺素，Cbl）减少相关的巨幼细胞性贫血。低分子量（LMW）蛋白尿经常出现，但通常发生较晚，并且通常是轻微的或亚临床的。患者常常表现出模糊的症状，包括生长迟缓、食欲不振、疲劳、嗜睡和/或反复感染。维生素 B12 治疗可使贫血症得到持续的临床改善。蛋白尿是非进行性的，受影响的个体没有肾功能恶化；正确的诊断对于防止不必要的治疗很重要。该疾病是由于维生素 B12 选择性吸收不良导致维生素 B12 缺乏以及近端肾小管 LMW 蛋白重吸收受损所致。这些缺陷是由 AMN/CUBN ( 602997 ) 复合体破坏引起的，该复合体形成负责肠道摄取 B12/GIF (CBLIF; 609342 )的“cubam”受体。在肾脏中，AMN/CUBN 与内吞受体巨蛋白 (LRP2; 600073 ) 相互作用，这对于血浆蛋白的重吸收非常重要（Grasbeck, 2006、De Filippo 等人, 2013和Storm 等人, 2013总结） ）。
有关 Imerslund-Grasbeck 综合征遗传异质性的讨论，请参阅261100。
▼ 命名法
伊默斯伦德-格拉斯贝克综合征最初由Grasbeck 等人描述(1960)于芬兰，Imerslund (1960)于挪威。芬兰病例中的疾病被发现是由于 CUBN 基因 ( 602997 ) 突变所致，此处指定为 IGS1 ( 261100 )；挪威病例中的这种疾病被发现是由于 AMN 基因突变所致，并被命名为IGS2。
▼ 临床特征
伊默斯伦德 (Imerslund) (1960)、拉米 (Lamy) 等人(1961)、Imerslund 和 Bjornstad (1963)报道了慢性复发性巨幼细胞贫血和永久性蛋白尿综合征。
布洛赫等人(1984)描述了对 14 名年龄 6 至 46 岁的挪威患者使用IGS2进行的长期随访。所有人都在生命的最初几年被诊断出患有巨幼细胞性贫血。大多数患者同时出现蛋白尿，但少数患者出现较晚。所有患者都接受了维生素 B12 治疗，贫血得以正常化，神经系统发育正常。儿童时期有蛋白尿的患者持续排出蛋白质（平均750mg/24小时），部分患者肌酐清除率略有下降，但肾小球滤过率（GFR）基本正常，肾功能无明显进展。疾病整体。没有患者患有高血压。
莱文-伊纳等人(2011)报道了 2 名具有突尼斯和阿尔及利亚血统的成年以色列犹太男性，他们在 50 多岁时就诊，患有肾病并伴有蛋白尿。两名患者的肾功能和血清 B12 水平均正常。然而，详细的病史显示，两人从小就患有贫血症，并一直接受维生素 B12 治疗。一名患者有巨幼细胞贫血家族史。遗传分析证实，两名患者的 AMN 基因（c.208-2A-G； 605799.0003）中存在共同的地中海/中东创始人剪接位点突变，均为纯合子，与IGS2一致。莱文-伊纳等人(2011)强调，蛋白尿是轻微的、稳定的、非进行性的，并且这些患者的肾功能不会恶化。
斯托姆等人(2013)报道了来自 4 个无关家庭（家庭 1-4）的 6 名患有IGS2 的儿童。这些家庭有土耳其、突尼斯、摩洛哥和意大利血统。3个家庭是近亲结婚。患者患有 B12 依赖性巨幼细胞性贫血和蛋白尿。详细的尿液分析显示低分子量蛋白转铁蛋白 (TF; 190000 )、载脂蛋白 AI (APOA1; 107680 )、白蛋白 (ALB; 103600 )、VDBP ( 139200 ) 和 A1M ( 176870 ) 的排泄，这些都是 cubilin 配体。斯托姆等人(2013)指出，在这些患者中发现的 AMN 突变（参见分子遗传学）导致细胞表面 cubulin 表达的二次废除。
德·菲利波等人(2013)报道了一名近亲父母所生的意大利女孩患有IGS2。她在 25 个月大时因巨幼细胞性贫血而出现发育迟缓。其他特征包括食欲不振、频繁呕吐和体重减轻。实验室研究显示血清 Cbl 降低，叶酸正常；尿总蛋白和白蛋白排泄正常。肠外维生素 B12 治疗可导致快速、持续的临床改善和正常的精神运动发育。
蒙哥马利等人(2015)报道了一个白人英国家庭，其中 2 个同父异母的姐妹被临床诊断为 IGS。在生命的最初几年，患者出现恶性贫血，并通过维生素 B12 成功治疗。两人在青少年时期均出现轻度蛋白尿，后来在怀孕期间出现肾病范围内的蛋白尿，这种蛋白尿在分娩后持续存在，但并未进展。其他特征包括反复尿路感染以及与贫血相关的嗜睡和疲倦发作。姐妹俩生长发育正常，没有高血压，也没有神经系统异常。
▼ 传承
Storm 等人报道的IGS2在家庭中的遗传模式(2013)与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Imerslund (1960)和Broch 等人报道了具有 IGS 的挪威家族的全基因组连锁分析(1984)，坦纳等人(2003)建立了与染色体 14q 的连锁。他们推断候选基因可能具有与 CUBN 相似的表达模式，并且之前的工作表明在肾脏和小肠中高表达。在搜索 EST 数据库时，amnionless (AMN; 605799 ) 成为强有力的候选者。
▼ 分子遗传学
在4个患有IGS2的挪威家庭的受影响成员中，包括Imerslund（1960）报告的原始挪威家庭和Broch等人报告的家庭(1984)，坦纳等人(2003)鉴定了AMN基因中的2个不同的纯合突变(c.14delG，605799.0001和T41I，605799.0002 )。突尼斯犹太人后裔家庭中受影响的成员是AMN 基因剪接位点突变（c.208-2A-G， 605799.0003 ）纯合子。这些突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。由于所有突变都发生在基因的 N 末端，Tanner 等人(2003)表明该基因的 5 素部分可能对于胚胎发育不是必需的，但可能对于维生素 B12 的吸收是必需的。
坦纳等人(2004)通过 IGS 研究了 42 个同胞船，其中 24 个来自斯堪的纳维亚半岛，15 个来自中东。此前曾报道过其中几个家庭。坦纳等人。（2004）发现芬兰的所有病例都是由 CUBN 基因突变引起的（鉴定出 3 种不同的突变），与 IGS1 一致，而挪威的所有病例都是由 AMN 基因突变引起的（鉴定出 2 种不同的突变），与IGS2一致。在来自土耳其、以色列和沙特阿拉伯的中东家庭中，存在 2 种不同的 AMN 突变和 3 种不同的 CUBN 突变。坦纳等人。（2004）得出的结论是，斯堪的纳维亚病例是创始人效应致富的典型例子，而在地中海地区，高度的血缘关系暴露了两个基因的罕见突变。
Bouchlaka 等人的突尼斯近亲父母（MA2 家族）出生的女孩患有IGS2 (2007)鉴定了之前在突尼斯和土耳其家庭中报道过的 AMN 基因 ( 605799.0003 ) 中 c.208-2A-G 剪接位点突变的纯合性，表明存在创始人效应。
Storm 等人在来自 4 个无关家庭（家庭 1-4）的 6 名IGS2患者中(2013)鉴定了 AMN 基因中的纯合或复合杂合突变 ( 605799.0003 - 605799.0005 )。两个中东血统的家族对于创始人 c.208-2A-G 突变是纯合的，而 2 个意大利同胞对于这个创始人突变和发生在基因更远端区域的移码突变是复合杂合的。最后一名患者的移码突变是纯合的，该突变也发生在该基因的更远端区域。尚未对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会影响 AMN 的胞外结构域，这很可能会对 CUBN 的细胞表面表达产生继发性不利影响。斯托姆等人(2013)指出新的 AMN 突变超出了 AMN 基因的 5 素区。
De Filippo 等人在一位意大利女孩中，由近亲父母所生，患有IGS2 (2013)鉴定了创始人 c.208-2A-G 突变的纯合性。这种突变是通过直接突变分析发现的，与家族中的疾病分离，并且在来自同一地理区域的 600 名无关个体中没有发现。对父系淋巴细胞的分析显示存在正常转录本和异常剪接转录本。没有进行额外的功能研究。
在 2 个具有IGS2 的白人同父异母姐妹中，蒙哥马利等人(2015)鉴定了 AMN 基因中的复合杂合突变 (c.35delA, 605799.0006和 M69K, 605799.0007 )。尽管无法获得亲本DNA，但突变被证明以复合杂合状态发生，这意味着遗传自父母。ExAC 数据库中未发现这两种变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
▼ 发病机制
菲夫等人(2004)表明，cubilin 和 AMN 在极化上皮细胞的内吞装置中共定位，并在生物合成途径的早期形成紧密结合的复合物，这对于以前归因于单独的 cubilin 的顶膜定位和内吞功能至关重要。因此，影响这 2 种蛋白中任何一个的突变可能会消除 cubilin/AMN (cubam) 复合物的功能并导致 Imerslund-Grasbeck 综合征。
▼ 群体遗传学
Grasbeck (2006)估计芬兰和挪威两种形式的 IGS 患病率约为二十万分之一。
