FANCONI贫血C型

范可尼贫血是一种临床和遗传上异质的疾病，会导致基因组不稳定。临床特征包括主要器官系统发育异常，早期骨髓衰竭和癌症的高易感性。FA的细胞标志是对DNA交联剂超敏反应和高频率的染色体畸变，表明DNA修复存在缺陷（Deakyne和Mazin总结，2011年）。

有关Fanconi贫血的其他一般信息和遗传异质性的讨论，请参阅227650。

互补组C（FANCC）的范科尼贫血是由9q22号染色体上FANCC基因（613899）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 发病机理
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Segal等人研究了Fanconi贫血的一致特征-骨髓衰竭的发病机制（1994），他指出，全血细胞减少症是遗传突变的直接和特异性结果，还是该疾病特征性非特异性DNA损伤导致干细胞累积损失的结果，这一点尚不明确。他们通过将正常人的淋巴细胞，骨髓细胞，内皮细胞和成纤维细胞暴露于与FACC mRNA的第4至+14碱基互补的反义寡脱氧核苷酸（ODN）的研究，验证了FACC蛋白在造血中起调节作用的假说。丝裂霉素C测定法证明反义ODN而不是错义或有义ODN抑制淋巴细胞中FACC基因的表达。反义ODN大大降低了骨髓细胞和淋巴细胞中FACC mRNA的细胞质水平。Segal等（1994）得出结论，尽管FACC基因产物在定义细胞对交联剂的耐受性中起着作用，但它也具有调节正常造血祖细胞的生长，分化和/或存活的功能。

▼ 分子遗传学
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Strathdee等（1992）和Gavish等（1992）在Fanconi贫血症补体C细胞系HSC536N（613899.0001）中发现了FANCC基因的错义突变。

范可尼贫血患者中约有25％的人有自发发生镶嵌症的迹象，这是由2个淋巴细胞亚群的存在所表现出来的，其中一个对交联剂（例如丝裂霉素C）过敏，而另一个对这些试剂反应正常。Lo Ten Foe等在3例因病原性FAC基因突变而形成的复合杂合子中（1997）通过单倍型分析研究了镶嵌的分子机制。结果表明必须发生基因内有丝分裂重组，导致野生型等位基因在回复细胞中分离，并提出了两种重组模式。在1名患者中，发生了母体和父系遗传突变之间的一次基因内交换，与位于FAC基因远端的标志物相关。在其他2位患者（sibs）中，其机制似乎是基因转化，导致分离子丢失了1个致病突变。尽管年龄在9至30岁之间，但在8例马赛克病患者中，有6例的血液学症状相对较轻。

Waisfisz等（1999）证明了纯合子范可尼贫血患者的病原性微缺失，微插入和错义突变的功能校正，这是由顺式的补偿性二级序列改变引起的。FANCC基因中的一个突变，即1749T对G的突变，导致精氨酸被亮氨酸496取代，被1748C-to-T改变，产生一个半胱氨酸密码子（613899.0008）。尽管预测的蛋白质与野生型不同，但是它们的cDNA补充了FA细胞对交联剂的特征性超敏反应，从而建立了对野生型的功能性校正。

▼ 动物模型
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Krasnoshtein and Buchwald（1996）为了研究小鼠发育过程中Fac转录物的分布，使用了RNA原位杂交技术。Fac最初在间充质及其具有成骨潜力的衍生物中表达（pc为8-10天）。在骨骼发育的后期（13-19.5天pc），转录物也很明显，位于内侧软骨膜，骨膜和软骨内骨化区域。在第三个位点，在成骨和造血谱系的细胞中均可见到Fac转录本。在膜内颅骨和面部骨骼中也可见到Fac mRNA。此外，在非骨骼组织中也检测到Fac信号：脑，须须，肺，肾，肠和胃。表达模式与FA患者的骨骼和非骨骼先天性异常一致。

Chen等（1996年）发现，在长达9个月的观察中，纯合子因Fac基因被破坏而没有表现出发育异常或血液学缺陷。但是，它们的脾细胞对丝裂霉素C（MMC）和二环氧丁烷的响应却大大增加了染色体畸变的数量。纯合的雄性和雌性小鼠的配子发生也受到损害，导致生育力明显受损，这是范可尼贫血患者的特征。

惠特尼等（1996）产生了小鼠纯合的小鼠，其针对鼠FA互补组C基因的外显子9的靶向缺失。他们选择此外显子进行敲除，因为从FAC患者的突变分析中可以看出，该蛋白质的羧基末端对其功能至关重要。突变小鼠具有正常的新生儿生存力和总体形态。他们的细胞表现出染色体断裂和交联剂敏感性。雄性和雌性突变小鼠的生殖细胞数量减少，雌性生育能力明显受损。在生命的第一年没有发现贫血。骨髓祖细胞的集落形成能力异常，并且这些细胞对γ-干扰素高度敏感（147570）。惠特尼等（1996） 结论是这种对γ-干扰素的异常敏感性可能构成了范可尼贫血中骨髓衰竭的基础。