面肩肱型肌营养不良症 1； FSHD1

面肩肱型肌营养不良症，1 型
面肩肱型肌营养不良症；FSHD；FMD
肌营养不良症，面肩肱型，1A 型；FSHD1A
兰杜兹-德杰林肌营养不良症

此条目中代表的其他实体：

婴儿型面肩肱肌营养不良
包括伴有感觉神经性听力损失和视网膜小动脉扭曲的面肩肱肌营养不良

细胞遗传学位置：4q35 基因组坐标（GRCh38）：4:186,200,000-190,214,555

▼ 说明

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种表型高度可变的进行性骨骼肌疾病。大多数患者表现为成人，但约 10% 的患者在 5 岁之前（包括某些病例从婴儿期）就出现症状。一般来说，该疾病首先累及上半身，包括面部和肩胛骨，随后出现足背屈肌和髋带无力。典型特征是左右侧肌肉受累显着不对称，并且眼球外肌和呼吸肌不受累。即使在家庭内部，也存在显着的临床变异，并且外显率不完全。FSHD1约占患者的95%。面肩肱型肌营养不良症是继杜氏肌营养不良症（DMD; 310200）和强直性肌营养不良症（160900）之后第三种最常见的遗传性肌肉疾病（Tawil 等，2017）。，1998；范登布加德等人，2016；约翰逊和安卡拉，2020；Schatzl 等人，2021）。

理查兹等人（2012）和 Schatzl 等人（2021）提供了 FSHD 的详细综述，包括临床特征、遗传学、诊断、发病机制和潜在的治疗途径。

FSHD 的遗传异质性

已经确定了 FSHD 的其他几种遗传形式，这些形式在临床上与 FSHD1 无法区分，但与 D4Z4 微卫星重复序列的物理收缩无关。历史上，这些形式统称为“FSHD2”。“FSHD2”患者的组织显示 4 号和 10 号染色体上的 D4Z4 低甲基化，表明存在独特的反式激活因子，其中一些已被鉴定。除 FSHD1 以外的 FSHD 遗传形式约占患者总数的 5%（Hamanaka 等人的总结，2020 年；Johnson 和 Ankala，2020 年；Schatzl 等人的综述，2021 年）。

FSHD2（158901）是由染色体 18p11 上的 SMCHD1 基因（614982）突变引起的；FSHD3（619477）由染色体 1p13 上的 LRIF1 基因（615354）突变所致；FSHD4（619478）通过染色体 20q11 上 DMNT3B 基因（602900）的突变而产生。患有 FSHD2、FSHD3 和 FSHD4 的患者在 4 号染色体（4qA）上还携带“许可单倍型”，可促进 DUX4（606009）表达。存在显着的临床变异性和不完全外显率。

▼ 临床特征

Justin-Besancon 等人（1964）在 Landouzy 和 Dejerine（1885）描述的 4 代的基础上又增加了 3 代受影响的代，并给出了 1 名 86 岁死亡的原始患者的尸检结果。有些病例显示先天性缺乏部分或全部某些肌肉，例如胸肌。先天性肌肉缺陷与营养不良之间的关系尚不清楚。Tyler 和 Stephens（1950）以及 Tyler（1953）报告了 17 个家庭。在 1 个家族中，有 150 名成员在 6 代人中受到影响。一名女孩在 9 岁时接受 Landouzy 和 Dejerine（1885）的检查时，仅脸部受到影响，直到 60 岁才出现手臂无力，直到 70 岁才出现腿部无力，并活到了 85 岁。在她的家族中，受影响的成员分布在8代人中。

迈耶森等人（1984）报道了 2 名患有 FSH 肌营养不良症的同胞出现感音神经性听力损失，这以典型的方式影响了家庭的其他成员。Brouwer 等人的研究（1991）认为“听力功能的改变是疾病的一部分，可能会导致某些患者出现严重的听力损失。” 耳聋和视网膜血管异常（见下文）可能是该疾病的组成部分。

赛利等人（1984）发现至少有 53 名受影响者来自 Cullar 村的土耳其血统。许多人的最初体征和症状似乎在婴儿期早期就出现了。该疾病进展缓慢，没有显着影响生存和繁殖。症状首先涉及面部、上臂和肩部肌肉。肌酸激酶水平是正常值的 1.5 至 2 倍。经过检查，许多受影响的人被确认；只有 13 人提出投诉，平均年龄为 40.1 岁。继泰勒和斯蒂芬斯（Tyler and Stephens，1950）报告的亲属之后，这是迄今为止研究的受影响最广泛的家庭。阿韦布赫等人（1990）发现 30 名 FSHD 患者中有 27 名出现 Beevor 征，但所有 40 名其他神经肌肉疾病患者均未出现 Beevor 征。他们得出的结论是，即使在腹壁肌肉功能无力明显之前，这也是 FSHD 患者的常见现象。由于下部腹直肌无力，当仰卧位的受试者抬起头时，脐部向上移动，产生比弗征（该征象最初由英国神经学家 Charles E. Beevor 提出，作为脊髓病变受累程度的指示。）Bodensteiner 和 Schochet（1986）建议将冈上肌作为该疾病活检的首选部位。里尔登等人（1991）指出在某些情况下区分 FSHD 和 Becker 型肌营养不良症很困难（300376）。小腿肥大虽然罕见，但在 FSHD 中已有报道。贾丁等人（1993）重新检查了 Reardon 等人报告的 3 名受影响的家庭成员（1991）并证明他们在 FSHD 基因区域发生了重排，正如探针 p13E-11 的研究所表明的那样。

Shen 和 Madsen（1991）描述了一位 44 岁女性的症状性房性心动过速，并为此植入了抗心动过速起搏装置。她的肩胛骨和肩膀严重无力，导致心房起搏器导线反复脱位。

根据贝利等人的说法（1986），婴儿面肩肱型肌营养不良症被 Duchenne（1862）认识，并与假性肥大性肌营养不良症相区别，比 Landouzy 和 Dejerine（1885）描述常见形式的面肩肱型肌营养不良症早了 20 多年。虽然 FSHD 通常是一种良性、缓慢进展的肌病，开始于儿童晚期或青春期，仅在病程后期导致残疾，但偶尔家庭中有患有严重婴儿型该疾病的个体，其中有 1 位无症状或受影响程度较轻。贝利等人（1986）报道了一个以严重婴儿期表现为主的家庭。他们认为，“编码这种疾病的基因可能与导致传统面肩肱型肌营养不良症的基因不同。”

Fitzsimons 等人在 75 名具有 FSH 肌营养不良症临床或遗传证据的人中，有 56 人发现（1987）发现周边视网膜毛细血管异常，包括毛细血管扩张、闭合、渗漏和微动脉瘤形成。由于偶尔有关于这种疾病导致渗出性视网膜脱离和耳聋的报道，促使他们进行这项研究。该研究包括 1 个 FSH 家族，其中先证者因渗出性视网膜病变接受治疗，其他 13 名成员患有视网膜毛细血管扩张。有 8 例病例，其中包括 3 名明显“散发”FSH 病例的父母，其中荧光素血管造影“证实了异常基因型，尽管骨骼肌临床检查未发现明显异常。” 菲茨西蒙斯等人（1987）得出结论，视网膜毛细血管异常是 FSH 肌营养不良症的一个组成部分，并提出了类似的毛细血管异常是否可能与肌肉疾病的发病机制有关的问题。帕德伯格等人（1992）在对来自 19 个家庭的 32 名患者进行荧光素视网膜血管造影研究的基础上得出了类似的结论。在这 32 个家族中，有 16 个家族（代表 11 个家族）发现了视网膜毛细血管变化，包括毛细血管扩张、微动脉瘤、血管闭塞以及黄斑和周边视网膜的少量渗出和出血。此外，还进行了音调测听，结果发现来自14个家庭的20名同胞患有某种程度的高音耳聋。在 8 例散发病例中也观察到类似的结果：4 例患有视网膜血管病变，5 例患有高音性耳聋。

Small（1968）描述了 4 名同胞患有面肩肱营养不良和双侧视网膜渗出性毛细血管扩张，标记为 Coats 病（见 300216）。所有 4 名患者均存在神经感觉性耳聋和精神发育迟滞。Taylor 等人（1982）和 Voit 等人（1986）描述了同样的关联。安幸内等人（1988）描述了一对患有面肩肱营养不良的兄妹。这位 13 岁的兄弟也患有感音神经性听力损失、视网膜小动脉明显迂曲、严重限制性肺功能障碍和肺心病的早期发作和进展。8岁的妹妹只有肌肉表现。上述患者描述了高频范围的双侧感音神经性听力损失。有些人的听力损失明显是进行性的，并且随着时间的推移，听力损失往往会涉及到较低的频率（Voit 等，1986）。正如所引用的案例所指出的，常染色体显性遗传并不总是很清楚。隐性遗传是可能的，并且可能表明这是一个孤立于 FSHD 的实体。布劳威尔等人（1991）对 56 名常染色体显性 FSHD 患者和 72 名健康家庭成员进行了听力筛查，发现 FSHD 患者在 4,000 Hz 和 6,000 Hz 之间的听力水平差异明显大于其未患病亲属。这使他们得出结论，听力功能的变化是疾病的一部分，可能会导致某些患者出现严重的听力损失。吉隆等人（1985）描述了一位母亲和 3 名儿童患有 FSHD、感音神经性听力损失和视网膜血管明显扭曲。耳聋的程度从轻度到中度不等，是双侧的并且发病较早。听力学研究表明耳蜗是异常部位。松坂等人（1986）报道了一个具有这种表现加上智力低下的散发病例，并表明这些病例构成了 FSHD 的疾病分类学特定形式。

希尔兹等人（2007）指出，与 Coats 病（300216）相容的视网膜毛细血管扩张可能是 FSHD 的肌外表现，但大多数受影响的患者在诊断 FSHD 后在眼部筛查中发现无症状的视网膜毛细血管扩张。他们描述了一名幼儿，在 FSHD 变得明显之前 3 年，他因双侧视网膜毛细血管扩张而出现了单侧新生血管性青光眼的晚期眼部发现。

三浦等人（1998）报告了 2 例散发性早发性肩肱型肌营养不良症，伴有智力低下和癫痫，患者无血缘关系，病情严重。在这两种情况下，使用 2 个探针对 EcoRI 消化的基因组 DNA 进行 Southern 印迹分析，检测到 10 kb EcoRI 片段，这是迄今为止报道的最短片段。患者 1 在 4 个月大时出现婴儿痉挛症，在 2.5 岁时出现定位相关性癫痫。从4岁起，面部、肩带和上臂就出现肌肉萎缩。患者 2 从 1 岁起就发现面部表情缺乏，4 岁时发现双侧向上凝视丧失。她在 9 岁时患上了定位相关性癫痫。从10岁开始，14岁时，她的下肢逐渐无力，只能坐轮椅。她患有中度感音神经性听力损失、双侧向上凝视丧失以及舌头萎缩。他们的智商分别为 33 和 45。三浦等人（1998）认为精神发育迟滞和癫痫可能是 FSHD 临床谱的一部分，特别是在具有大量缺失的极早发病患者中。

在 151 名日本 FSHD 患者中，Yamanaka 等人（2001）报道了 7 例舌萎缩患者，其舌 MRI 结果异常（结构紊乱），肌电图典型肌源性模式。所有患者均被归类为早发性 FSHD，且 4q35 基因区域内存在大量基因缺失。

克拉斯尼安斯基等人（2003）描述了 41 名 FSHD 患者中的 6 名具有 4q35 缺失的非典型特征。1个家系的3名患者表现出典型的表型，并伴有慢性进行性眼外肌麻痹。来自 1 个家庭的 2 名患者中的 3 名患者表现出面部肌肉完好，其中 2 名患者患有严重的弥漫性肌痛。由于缺失，非典型特征与 DNA 片段大小之间没有相关性。

沃尔格穆斯等人（2006）发现 87 名 FSHD 患者中有 10 人有下巴、嘴唇或舌头无力的迹象。对其中 8 名患者进行口咽评估，发现 7 名患者存在轻度至中度吞咽异常，6 名患者出现舌头萎缩。

请参阅 182970 了解模拟 FSH 肌营养不良症的脊髓性肌萎缩症。

病理特征

Slipetz 等人发现，一名 20 岁女性从父亲那里继承了 FSHD，并且她还有一个受影响的兄弟（1991）发现肌肉活检显示纤维萎缩，氧化酶染色呈斑片状；肝脏电子显微镜显示许多增大的线粒体，并带有晶状内含物；皮肤成纤维细胞显示呼吸底物丙氨酸和琥珀酸的氧化减少，表明电子传递链复合物III的缺乏。细胞色素 c 氧化酶活性（复合物 IV）正常。肝脏的生化分析支持成纤维细胞数据，因为琥珀酸氧化酶活性（通过复合物 II-IV 的电子传输活性）降低且复合物 IV 活性正常。细胞色素 b（复合物 III 的一个组成部分）在肝脏中检测不到，尽管发现了其他细胞色素的典型峰。成纤维细胞 mtDNA 的 Southern 印迹分析显示没有重大缺失或重排。

Reed 等人使用共焦显微镜（2006）发现 FSHD 骨骼肌活检中肌膜的一些结构相对于下面的收缩装置未对准。电子显微镜显示肌膜和最近的肌原纤维之间的距离显着增加，从对照的小于 100 nm 增加到 FSHD 的 550 nm。里德等人（2006）得出结论，FSHD 的病理生理学包括肌膜和肌膜下膜细胞骨架组织的新变化。

▼ 测绘

帕德伯格等人（1984）发现了与 Gm（147100）可能的联系（最大 lod 分数 = 1.428，theta = 0.2）。帕德伯格等人（1988）通过测试与 D14S1（107750）的联系来跟进这一观察。他们排除了连锁，从而表明 FSH 肌营养不良症基因座并不位于 14 号染色体长臂的远端部分。 Sarfarazi 等人（1989）提出了国际合作得出的排除数据，表明超过 85% 的人类基因组已被排除为 FSHD 基因的可能位置。3、5、10、11、15 和 19 号染色体基本上未被排除。卢科特等人（1989）排除了 3 个染色体区域，包括近端 19q。伦特等人（1989）提供了 24 个 FSHD 家族中 22 个不同 DNA 标记的连锁数据。他们在 0 的 θ 值下获得了 1.87 的最大对数值。15 具有匿名标记 D18S3，已定位到 18p11.3。在临床上同质的家庭组中，雅各布森等人（1990）排除了 1、2、5、7、10 和 16 号染色体作为 FMD 突变位点。他们估计 23% 的人类基因组被排除在外。

Wijmenga 等人在一项针对 10 个荷兰家庭的研究中（1990）发现 FSH 肌营养不良症与 4 号染色体上的微卫星标记 Mfd22（D4S171）存在关联；最大 lod 得分 = 6.34，theta = 0.13。只有 1 个家庭没有提供该标记的信息。没有发现异质性的证据。从标记的图谱位置来看，FSHD基因位于4q远端附近。西迪克等人（1989）研究了 2 个多代家庭，他们患有神经源性面肩肱疾病，被认为是脊髓性肌萎缩症的一种形式。发现可能与 4q 上的 MNS 存在关联。

在 FSHD 家族的连锁研究中，Upadhyaya 等人（1991）在总共 140 个减数分裂中发现了 3 个重组体与 4q（pH30，基因座 D4S139）上的高变 DNA 探针连接，在重组分数为 0.02 时给出了 36.77 的最大 lod 分数。维蒙加等人（1991）发现 VNTR 基因座 D4S139 与 FSHD 的联系比与 D4S171 的联系更紧密。通过原位杂交将该标记定位到 4q35-qter。一个小家族的 D4S139 的 lod 评分为负，但除此之外没有遗传异质性的证据。在 9 个信息丰富的家族中，他们发现在 θ = 0.027 时最大对数值为 17.28。

马修斯等人（1991）将 FSHD 的位置定义为 4q35。他们使用源自 X;4 易位断点的探针，断点位于 4q35。患者4岁时出现面部无力。使用 4q35 探针 D4S139 在 theta = 0.00 处发现峰值 lod 分数为 8.23。Sarfarazi 等人为财团做报告（1992）定义了 65 个家庭 4q35 区域 FSHD 基因座与标记的关系，该家庭总共有 504 名受影响者。最初的研究中没有发现异质性的证据；然而，分析完成后，发现了1个可能表现出异质性的大家族。鉴于此以及所有连锁标记均位于 FSHD 基因座着丝粒侧的事实，Sarfarazi 等人（1992）建议这些标记物尚未用于临床应用。乌帕迪亚亚等人（1992）发现 FSHD 位于他们在 23 个家族中使用的所有 4 个 DNA 标记的端粒上。然而，Wijmenga 等人（1992）发现至少一个重组事件表明 4 个标记中的一个 D4S139 可能位于 FSHD 的远端。Mathews 等人在一项针对 4 个 FSHD 家庭的研究中（1992）发现与三个 4q35 探针 D4S163、D4S139 和 D4S171 紧密连锁。他们的两个家庭中的男性患有快速进展的肌肉疾病，根据临床特征，该疾病被诊断为杜氏肌营养不良症。其中一名男性可用于连锁研究，并与他受 FSHD 影响的表弟和姨妈具有相同的单倍型（1992）发现至少一个重组事件表明 4 个标记中的一个 D4S139 可能位于 FSHD 的远端。Mathews 等人在一项针对 4 个 FSHD 家庭的研究中（1992）发现与三个 4q35 探针 D4S163、D4S139 和 D4S171 紧密连锁。他们的两个家庭中的男性患有快速进展的肌肉疾病，根据临床特征，该疾病被诊断为杜氏肌营养不良症。其中一名男性可用于连锁研究，并与他受 FSHD 影响的表弟和姨妈具有相同的单倍型（1992）发现至少一个重组事件表明 4 个标记中的一个 D4S139 可能位于 FSHD 的远端。Mathews 等人在一项针对 4 个 FSHD 家庭的研究中（1992）发现与三个 4q35 探针 D4S163、D4S139 和 D4S171 紧密连锁。他们的两个家庭中的男性患有快速进展的肌肉疾病，根据临床特征，该疾病被诊断为杜氏肌营养不良症。其中一名男性可用于连锁研究，并与他受 FSHD 影响的表弟和姨妈具有相同的单倍型。根据临床特征，为杜氏肌营养不良症。其中一名男性可用于连锁研究，并与他受 FSHD 影响的表弟和姨妈具有相同的单倍型。根据临床特征，为杜氏肌营养不良症。其中一名男性可用于连锁研究，并与他受 FSHD 影响的表弟和姨妈具有相同的单倍型。

米尔斯等人（1992）通过结合经典 RFLP 和基于 PCR 的多态性（包括 CA 重复和单链构象多态性（SSCP）），生成了 4 号染色体远端长臂的精细结构遗传图谱。吉尔伯特等人（1992）和Weiffenbach 等人（1992）证明 D4S139 和 D4S163 都与 FSHD 密切相关，其中 D4S139 是最接近 FSHD 的标记物。尚未证实 FSHD 的端粒标记。

吉尔伯特等人（1993）发现了 FSHD 异质性的证据。在连锁研究中，7 个家族中有 5 个家族的后验概率超过 95%，而 2 个家族似乎与远端 4q 的该区域没有关联。两个无血缘关系家族的受影响成员符合 FSHD 的临床诊断标准，包括面部无力、锁骨扁平、肩胛骨翼状、近端肌肉无力以及肌肉活检显示肌病性改变，无炎症或线粒体病理学改变。参见 158901。

▼ 分子遗传学

所有确诊为 FSHD 且已进行详细分子研究的患者均在 4q（4q35）亚端粒区域内发生染色体重排。该亚端粒区域主要由多态性重复结构组成，该结构由 3.3-kb 重复元件组成，指定为 D4Z4（参见 606009）。人群中重复单元的数量从 10 个到超过 100 个不等，并且在 FSHD 患者中，由于删除了整数个单元，因此观察到 1 到 10 个残留单元的等位基因（Wijmenga 等，1992；Hewitt 等，1994）。

萨科尼等人（2019）检查了 103 名 FSHD 患者的分子遗传学和表观遗传修饰因子，其中 64 名患有 FSHD1，20 名患有 FSHD2。D4Z4 重复序列的大小和低甲基化状态存在差异。观察到重复的大小与 FSHD1 疾病严重程度之间存在负相关：与具有 4-7 个重复的患者相比，具有 8-10 个单位的患者的疾病较轻。FSHD2 患者中允许的 4q 等位基因的存在也存在差异。萨科尼等人（2019）得出的结论是，各种遗传类型的 FSHD 形成了临床和遗传疾病的连续体。他们建议可能需要重新考虑诊断中使用的重复大小阈值。

D4Z4 宏卫星重复

有关 D4Z4 宏卫星重复的完整讨论，请参阅 606009。

莱默斯等人（2004）总结了 D4Z4 重复序列与 FSHD 的关系。多态性 D4Z4 重复序列具有高度重组性，因为在高达 3% 的普通人群中发现了 D4Z4 重排的体细胞嵌合现象（van Overveld 等，2000）。D4Z4 重复序列由限制酶 KpnI 定义的相同单元组成，每个 3.3 kb，以头尾相连的方式排序，并且在“健康”染色体上有 11 到 100 个单元变化（van Deutekom 等，1993）。FSHD 患者的 4 号染色体之一上携带 1 至 10 个单位的重复（Wijmenga 等，1992）。已观察到疾病的严重程度和发病年龄与残余重复单元数之间存在粗略的负相关关系。

在对与异常染色质结构相关的遗传性疾病的综述中，Bickmore 和 van der Maarel（2003）指出，FSHD 代表了通过抑制复合物丧失而激活基因的潜在例子。

van der Maarel 和 Frants（2005）对 D4Z4 重复介导的 FSHD 发病机制进行了综述。他们指出，与大多数单基因疾病相比，其中遗传病变通常影响特定疾病基因的结构或功能，有证据表明 FSHD 是由涉及亚端粒大卫星重复收缩的复杂表观遗传机制引起的。在 FSHD 中，由于重复收缩介导的染色质改变而受到干扰的可能不是结构，而是一种或多种疾病基因的（时空限制的）转录控制。他们的审查重点是重复阵列收缩的原因和后果。Van der Maarel 和 Frants（2005）将 FSHD 指定为大卫星重复收缩疾病。

范·奥弗维尔德等人（2003）表明，D4Z4 重复序列的收缩导致 FSHD1 个体中收缩的 D4Z4 等位基因显着低甲基化。FSHD 患者在临床上与其他病例相同，但 D4Z4 未改变（FSHD2；158901），也存在 D4Z4 低甲基化。这些结果强烈表明 D4Z4 的低甲基化是导致 FSHD1 的表观遗传事件级联中的关键事件。

Zeng 等人在 HeLa 细胞中使用染色质免疫沉淀（ChIP）（2009）发现 SUV39H1（300254）介导的组蛋白 H3（见 602810）在赖氨酸 9（H3K9）处的三甲基化，以及 H3 赖氨酸 27（H3K27）处的三甲基化，均位于 D4Z4，代表转录抑制性异染色质。在近端 D4Z4 重复区域也存在 H3K4 二甲基化和 H3 乙酰化，标记转录允许的常染色质。与对照组相比，来自 FSHD1（成肌细胞和成纤维细胞）和 FSHD2（成纤维细胞）患者的细胞系中 H3K9 的 4q 和 10q 位点的甲基化信号显着降低。1 个等位基因处的 D4Z4 收缩对另一个等位基因处以及 10q 位点处的 H3K9 甲基化显示出显着影响，表明组蛋白修饰具有扩散效应。在 FSHD 细胞中未观察到 DNA 低甲基化，在其他形式的肌营养不良症患者的细胞中未观察到 H3K9 甲基化降低。免疫沉淀研究表明，H3K9 甲基化的缺失会中断 CBX3（604477）和粘连蛋白复合物（参见例如 SCC1, 606462）在该区域的结合。曾等人（2009）假设 H3K9 甲基化的丧失，以及由此导致的 CBX3 和内聚力的丧失，导致染色质调节的破坏，从而导致远处靶基因的异常去抑制，从而导致肌肉组织特有的营养不良表型。免疫沉淀研究表明，H3K9 甲基化的缺失会中断 CBX3（604477）和粘连蛋白复合物（参见例如 SCC1, 606462）在该区域的结合。曾等人（2009）假设 H3K9 甲基化的丧失，以及由此导致的 CBX3 和内聚力的丧失，导致染色质调节的破坏，从而导致远处靶基因的异常去抑制，从而导致肌肉组织特有的营养不良表型。免疫沉淀研究表明，H3K9 甲基化的缺失会中断 CBX3（604477）和粘连蛋白复合物（参见例如 SCC1, 606462）在该区域的结合。曾等人（2009）假设 H3K9 甲基化的丧失，从而导致 CBX3 和内聚力的丧失，导致染色质调节的破坏，从而导致远处靶基因的异常去抑制，从而导致肌肉组织特有的营养不良表型。

DUX4表达

德米特里耶夫等人（2008）指出，在 D4Z4 重复序列中发现的 DUX4 基因（606009）最初被认为是无功能的，因为它缺乏内含子和聚腺苷酸化信号。此外，尽管多个小组使用各种方法（包括筛选cDNA文库、RT-PCR、微阵列和Pol II ChIP），但仍无法检测到DUX4的表达。随后，迪克西特等人的工作（2007）和克拉普等人（2007）分别证实了 DUX4 在人类和小鼠中的表达，并显示 DUX4 ORF 的保守性已超过 1 亿年。

博斯纳科夫斯基等人（2008年）在D4Z4重复中有条件表达了FSHD候选基因的CDNA，DUX4，FRG1（601278）（601278），FRG2（609032）（609032）和ANT1（SLC25A4; 103220）（SLC25A4; 103220），在小鼠C2C12在较高表达水平和低表达水平和较低的情况下，在较高和低表达水平上均与众不同。。DUX4 在小鼠成纤维细胞或胚状体中表达时表现出不同的毒性。DUX4 在诱导后 2 小时内定位于 C2C12 细胞核。微阵列分析揭示了多种基因表达的改变，其中与生长发育和信号转导有关的基因的变化最大。Myod 的表达也在早期时间点下调。氧化应激和热休克基因在稍后的时间点下调，表明它们可能是次要目标。DUX4 同源域与 PAX3（606597）和 PAX7（167410）最相似，这些基因的过度表达可挽救表达 DUX4 的 C2C12 细胞的活力和增殖。博斯纳科夫斯基等人（2008）得出结论，DUX4 可能通过干扰肌肉卫星细胞中正常的 PAX3 或 PAX7 功能而导致 FSHD。

莱默斯等人（2010）表明 FSHD 患者在最后一个 D4Z4 重复远端的染色体区域携带特定的单核苷酸多态性。这种 FSHD 易感结构为源自 DUX4 的转录物产生了典型的聚腺苷酸化信号，DUX4 是一种跨最后一个重复单元和相邻序列的双同源基因基因。转染研究表明，DUX4 转录本被有效地聚腺苷酸化，并且在从允许染色体表达时更加稳定。这种包含致病序列的特殊染色体环境被命名为 4APAS（4A 多腺苷酸化信号；Scionti 等人，2012）。莱默斯等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果表明 FSHD 是由于稳定的远端 DUX4 转录物导致的毒性功能获得而引起的。

通过 RT-PCR，Snider 等人（2010）发现全长 DUX4（DUX4-fl）在 10 个 FSHD 肌肉活检标本中的 5 个中异常表达，但在正常肌肉标本中没有异常表达。对不同池大小的成肌细胞培养物的 PCR 分析和培养的成肌细胞的免疫组织化学分析表明，只有约 0.1% 的 FSHD 肌肉核表达相对丰富的 DUX4-fl mRNA 和蛋白质。DUX4-fl 在分化的 FSHD 胚状体中也异常表达。DUX4 的短变体（DUX4-s）在 FSHD 和对照组织和细胞中都有表达。异常的 DUX4-fl 通常与细胞凋亡变化相关，并且在所有情况下都与 FSHD 允许的 4qA 单倍型相关（见下文）。斯奈德等人。

华莱士等人（2011）表明，在表达 DUX4 的 HEK293 细胞中观察到的细胞凋亡变化通过 DUX4 第一个 DNA 结合同源基因结构域的失活突变而被消除。DUX4 同源基因结构域的突变也消除了注射 DUX4 的小鼠肌肉损伤的发展。p53（TP53; 191170）的药理抑制可减轻 HEK293 细胞中的 DUX4 毒性，并且 p53 缺失小鼠的肌肉对 DUX4 诱导的损伤具有抵抗力。华莱士等人（2011）得出结论，DUX4 诱导的肌病依赖于 p53 诱导的细胞凋亡。

4qA 和 4qB 多态性片段

人类4qter和10qter具有高度相似性，包括D4Z4重复序列；然而，影响 10qter 重复的收缩是非致病性的。范吉尔等人（2002）检测到 D4Z4 直接远端的 10 kb 多态性片段，他们将其称为等位基因 4qA 和 4qB。莱默斯等人（2002）报道称，尽管这 2 个等位基因在普通人群中同样常见，但 FSHD 仅与 4qA 等位基因相关。他们认为，这是本质上良性的亚端粒多态性易导致人类疾病发展的第一个例子。

莱默斯等人（2004）得出结论，4qB 亚端粒上的 D4Z4 收缩不会导致 FSHD。4q、4qA 和 4qB 的 2 个等位基因变体存在于 D4Z4 远端的区域。尽管这两种变异在人群中几乎同样存在，但 FSHD 只与 4qA 等位基因相关。莱默斯等人（2004）鉴定了 3 个 FSHD 家族，其中每个先证者携带 2 个 FSHD 大小的等位基因，并且 4qA/4qB 多态性是杂合的。分离分析表明，FSHD 大小的 4qB 等位基因与疾病无关，因为这些等位基因存在于未受影响的家庭成员中。因此，除了 D4Z4 的收缩外，FSHD 的发生可能还需要 4qA 上额外的顺式作用元件。或者，4qB 亚端粒可能含有预防 FSHD 发病机制的元素。

莱默斯等人（2007）假设 4qA、4qB 和 10q 等位基因之间的等位基因特异性序列差异是 FSHD 4qA 特异性的基础。通过检查 FSHD 基因座的序列变异，他们证明 4q 染色体的亚端粒结构域可以细分为 9 个不同的单倍型，其中 3 个携带远端 4qA 变异。他们表明，9 个单倍型中的 2 个（其中 1 个是 4qA 单倍型）中的重复收缩与 FSHD 无关。莱默斯等人（2007）表明这些单倍型中的每一种都有其独特的序列特征，并提出疾病单倍型中的特定 SNP 对于 FSHD 的发展至关重要。

托马斯等人（2007）测量了来自英国和土耳其的 164 名不相关的 FSHD 患者中 4qA 定义和 4qB 定义的亚端粒序列的频率，这些患者都已知有大量 D4Z4 缺失。在位于 4qA 定义的 4qter 亚端粒上的大型 D4Z4 重复阵列缺失与疾病表达之间发现了几乎完全的关联（164 名患者中的 162 名患者）。50 名对照者的 DNA 样本显示 4qA 和 4qB 标记的频率相同，所有 65 名研究患者的正常 4 号染色体也是如此。4qA 和 4qB 探针在 2 名患者中未能杂交，证实人类中存在另一种罕见类型的 4qter 亚端粒序列。

王等人（2011）提供的证据表明 4qB 相关的 D4Z4 收缩在中国人中不具有致病性。对最初根据 D4Z4 收缩诊断为 FSHD 的 3 名不相关的中国患者进行的分子复查显示，所有患者均为非致病性 4qB 变异。所有 3 名患者均被发现患有具有相似表型的不同疾病，分别包括 LGMD2A（253600）、LGMD2E（604286）和 DM1（160900）。第四名最初诊断为 FSHD 的中国患者被发现有致病性 18 kb D4Z4 4qA 收缩，这是她从有症状的母亲那里遗传的。她的 2 个女儿携带父系遗传的 24 kb 非致病性收缩，被发现是 4q 和 10q 的混合体。因此，这些女儿被认为没有受到影响，而此前她们被误诊为无症状病例。王等人。

FSHD 候选区域内其他基因的表达

范·德特科姆等人（1996）发现了一个新基因，他们将其称为 FRG1（601278），该基因映射了 FSHD 中删除的染色体 4q35 上重复单元的 100 kb 着丝粒。他们鉴定了该基因外显子 1 的多态性，并使用 RT-PCR 扩增来自患者和对照的淋巴细胞和肌肉活检的逆转录 mRNA。这些研究表明，两个等位基因均被转录，并且没有证据表明“位置效应”变异导致等位基因转录受到抑制。

加贝里尼等人（2002）发现在 FSHD 肌肉中，位于 4q35 上 D4Z4 上游的基因，包括 FRG1、FRG2（609032）和 ANT1（103220），被不适当地过度表达。他们表明，D4Z4 中的一个元件特异性结合由转录抑制子 YY1（600013）、HMGB2（163906）和核仁素（NCL; 164035）组成的多蛋白复合物。这种多蛋白复合物在体外和体内结合 D4Z4 并介导 4q35 基因的转录抑制。加贝里尼等人（2002）提出 D4Z4 的缺失会导致 4q35 基因的不适当的转录去抑制，从而导致疾病。在正常个体中，阈值数量的 D4Z4 重复序列的存在会导致 4q35 基因受到 DNA 结合多蛋白复合物的抑制，从而主动抑制基因表达。在 FSHD 患者中，

Winokur 等人通过寡核苷酸微阵列（2003）将 FSHD 表达谱与正常肌肉、DMD 和 LGMD2D 的表达谱进行了比较（608099）。一些基因的表达以 FSHD 特异性且高度显着的方式改变，与肌原性分化有关，表明正常分化程序部分受阻。FSHD 中受影响的许多转录本都是转录因子 MYOD1（159970）的直接靶标。其他错误表达的基因证实了缓冲氧化应激的能力下降，如 FSHD 成肌细胞所示。增殖阶段成肌细胞对活性氧的脆弱性增强也是疾病特异性的，进一步表明 FSHD 肌肉卫星细胞存在缺陷。没有发现位于 4q35 FSHD 区域的基因在 FSHD 肌肉中表现出显着改变的表达模式。维诺库尔等人（2003）假设 FSHD 肌生成和氧化能力的破坏可能不是由位置效应机制引起的，如先前所暗示的，而是由基因调控的全局效应引起。

江等人（2003）发现正常和 FSHD 淋巴细胞中邻近 4q35 和 10q26 D4Z4 阵列的非重复区域的 H4 乙酰化水平与未表达的常染色质中的水平相似，而不是像组成型异染色质中的水平。对照细胞和 FSHD 细胞在 4q35 候选基因 FRG1（601278）和 ANT1 的 5 引物区域也表现出类似的 H4 高度乙酰化（与表达基因的高度乙酰化相似）。与对照组相比，FSHD 骨骼肌样本中这些基因的转录水平没有位置依赖性增加。江等人（2003）提出了 FSHD 模型，其中差异长距离顺式循环取决于 4q35 D4Z4 阵列的存在，该阵列的 3.3-kb 重复副本数量少于阈值。

Perini 和 Tupler（2006）认为 FSHD 可能被认为是研究人类位置效应的有用模型。D4Z4 缺失可能导致肌肉细胞中基因表达的随机变异，并解释肌肉的不对称参与、家庭之间和家庭内部临床表达的巨大变异性以及明显的阈值效应，即需要删除一定数量的 D4Z4 拷贝才能发展 FSHD。

奥斯本等人（2007）检测到 19 名 FSHD 患者的肌肉活检中 FRG1、FRG2 或 ANT1 基因的表达与对照相比没有变化。对 D4Z4 阵列附近 8 Mb 区域的进一步研究表明，基因表达没有显着变化，没有位置效应的证据，也没有不平等等位基因特异性表达的证据。然而，对 FSHD 肌肉中整体基因表达的微阵列分析发现了 11 个在血管平滑肌或内皮细胞中发挥作用的上调基因，表明肌营养不良和 FSHD 血管病变之间可能存在联系。

大卫多维奇等人（2008）发现，与对照组相比，从 FSHD 患者分离的成肌细胞显示出 FXR1P（600819）基因异构体的异常表达模式。FXR1P 编码一种 RNA 结合蛋白，参与肌生成过程中肌肉特异性 mRNA 的代谢。FXR1P 表达模式的改变是由于肌肉特异性 FXR1 mRNA 变体的稳定性降低所致。研究结果表明，FSHD 的分子基础不仅涉及剪接改变，还可能涉及 mRNA 稳定性的失调。

Masny 等人使用 RNA-DNA FISH（2010）发现，与对照的分化肌管相比，来自 FSHD 患者的分化肌管的细胞核中 4q35 区域的 16 个顺式基因的基因转录没有变化。特别是，FRG1、FRG2 或 ANT1 基因的表达没有变化，这与之前的研究有关。

德米特里耶夫等人（2011）表明 KLF15（606465）在 D4Z4 重复单元内结合增强子元件。KLF15 与 D4Z4 增强子内 2 个位点的结合驱动 FRG2 和 DUX4C（DUX4L9；615581）的表达，它们位于 D4Z4 重复阵列 40 kb 着丝粒以上。KLF15 表达在正常人成肌细胞分化和 MYOD 表达后上调，并且在 FSHD 成肌细胞、肌管和肌肉活检中上调。除了 DUX4C 和 FRG2 之外，FSHD 细胞还显示 MYOD 和 KLF15 靶基因 PPARG（601487）的表达上调。德米特里耶夫等人（2011）得出结论，MYOD 依赖性 KLF15 表达参与 FSHD 成肌细胞分化程序的部分激活。

关联待确认

有关 FSHD 与 FAT1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 600976。

▼ 基因型/表型相关性

如前所述，FSHD 与短（小于 35 kb）EcoRI/BlnI 片段相关，该片段是由于删除了位于 4q35 的 3.3-kb 重复序列的整数个单位而产生的。维泰利等人（1999）通过脉冲场凝胶电泳测定了一名明显散发的 FSHD 病例及其健康家庭成员的片段大小。在先证者、他的哥哥和他们的父亲身上检测到了一个 38 kb 的片段。这一发现促使对父亲和兄弟进行临床重新评估。检测到仅限于腹部肌肉无力的亚临床表型，并且发现两者的血清肌酸激酶值均升高。因此，在健康个体中，4q35 多态性片段的大小从 48 kb 到 300 kb 不等，大多数 FSHD 患者显示的片段小于 35 kb，必须谨慎解释 35 到 48 kb 之间的片段大小。Lunt 等人描述了碎片大小和严重程度之间的负相关性（1995）和 Tawil 等人（1996）。根据 Griggs 等人的研究结果，在家族病例中，尽管遗传片段的大小保持不变，但 FSHD 似乎随着每一代人的出现而变得更加严重（预期）（1993），伦特等人（1995），中川等人（1996）和 Tawil 等人（1996）。中川等人（1996）和 Tawil 等人（1996）。中川等人（1996）和 Tawil 等人（1996）。

沃尔格穆斯等人（2003）报道了 2 个不相关的 FSHD 家族，其中先证者对于 2 个 FSHD 大小的等位基因是复合杂合的：一名严重受影响的女性具有 17 和 24 kb 的染色体 4 型阵列，而在另一个家族中，一名男性具有 33 和 36 kb 的阵列。所有这些等位基因都位于 4qA 上。在第一个家庭中，1 名未受影响的成员具有 24 kb 等位基因，1 名受影响的成员具有 17 kb 等位基因；在第二个家庭中，先证者的 3 个未受影响的孩子携带 33-kb 等位基因或 36-kb 等位基因。沃尔格穆斯等人（2003）指出，研究结果表明，具有 2 个疾病等位基因并不致命，并提出两个先证者的表型反映了剂量效应。

van Overveld 等人在 21 名 FSHD1 患者中，在 4 号染色体上有 1 个易位的 10 号染色体型阵列，称为“单体”（2005）发现与单体对照相比，D4Z4 低甲基化。进一步分析描绘了 2 类临床严重程度：重复大小为 10 至 20 kb 的患者受到严重影响，并表现出明显的低甲基化，而重复大小为 20 至 31 kb 的患者则表现出临床严重程度和低甲基化的变化。然而，作者无法建立甲基化与疾病严重程度之间的线性关系。

萨科尼等人（2013）发现 SMCHD1 基因（614982）（导致 FSHD2 的突变）是受 FSHD1 影响的家庭中疾病严重程度的调节因子。研究了三个具有该疾病家族内临床变异性的不相关家庭。在 1 个家庭中，一名患有 FSHD1 的轻度受影响的男性在 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复，没有 SMCHD1 突变，而他的轻度受影响的妻子在正常大小的 4A 等位基因上携带 SMCHD1 突变（T527M；614982.0006），与 FSHD2 一致。他们受影响更严重的儿子和孙子均在 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列以及 T527M SMCHD1 突变，这与同时具有 FSHD1 和 FSHD2 一致。在第二个家庭中，一名患有严重早发表型的男性在 4A 允许等位基因上有 9 个单位的 D4Z4 重复，并且在 SMCHD1 基因中存在突变。他的每一个孩子，症状较轻的人遗传了其中一种基因缺陷。在第三个家庭中，一名具有严重表型的男性也被发现在具有 SMCHD1 突变的 4A 允许等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。一名患有严重表型的男性也被发现在具有 SMCHD1 突变的 4A 允许等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。一名患有严重表型的男性也被发现在具有 SMCHD1 突变的 4A 允许等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。

▼ 遗传

Morton 和 Chung（1959）估计，这种特征的出现频率约为每 100 万人中 2 人，每 100 万人出生时，大约有 4 人注定会出现这种特征。生育力几乎没有降低，突变率每1000万配子不超过5个。伦特等人（1989）估计 0 至 4 岁的 FSHD 基因外显率低于 5%，5 至 9 岁的 21%，10 至 14 岁的 58%，15 至 19 岁的 86%，20 岁及以上的 95%。

Lunt 和 Harper（1991）研究了 41 位先证者的家庭。他们发现了 6 个可能代表新突变的孤立病例。尽管20岁时外显率达到95%，但40岁以上的杂合子中有三分之一受到轻微影响；19% 40 岁以上的人需要轮椅。大多数患者会出现明显的下肢无力——这一事实并未反映在“面肩肱”一词中。受试者之间的虚弱、严重程度、发病年龄和血清肌酸激酶水平的分布各不相同，但在 11 个最大家族的比较中没有提供遗传异质性的临床证据。遗传同质性，包括先前诊断为 FSH 型脊髓性肌萎缩症的受试者，得到了遗传连锁数据的有力支持。他们估计威尔士的最低患病率为十万分之二。在这项研究中，来自 11 个最大家族的 113 名受影响者中，只有 2 人没有表现出明显的面部无力；其中一名是义务携带者，年龄 42 ，完全没有外显率。Lunt 和 Harper（1991）得出的结论是，存在一种显性遗传性肩胛肱骨或肩胛骨综合征，在遗传上与 FSHD 不同，FSHD 不以面部无力为特征。

使用 Wijmenga 等人证明的 EcoRI 多态性（1992），魏芬巴赫等人（1993）在 5 个家族中发现了 12 个重组体，该标记与疾病之间的重组分数为 0.05。还鉴定出两个具有明显种系嵌合体的家族。在这些情况下，有 2 个后代受到影响，但父母均临床正常。

Zatz 等人对 34 个巴西 FSHD 家庭进行了一项研究（1995）得出的结论是，至少三分之一的病例可能代表新的突变。此外，体细胞嵌合现象可能并不罕见。生物适应度降低至 0.6 至 0.82 范围，且没有性别差异。来自多代家庭的患者出现临床症状的年龄以及确定年龄表明存在 FSHD 的预期。

扎茨等人（1998）将他们的研究扩展到 52 个家庭，包括 172 名患者（104 名男性和 68 名女性）。在 273 名个体中，有 131 名（67 名男性和 64 名女性）携带小于 35 kb 的 EcoRI 片段。在这 131 项中，有 114 项接受了检查。受影响男性过多的原因是无症状女性比例较高，而且受影响儿子的数量明显多于无症状母亲的女儿。30 岁时，男性的外显率为 95%，但女性的外显率仅为 69%。在体细胞/生殖嵌合病例中，女性中新突变的发生频率高于男性。严重受影响的病例更常见的是新突变或通过母系（包括通过嵌合母亲）遗传的突变的结果。扎茨等人。

图普勒等人（1998）报道了患有 FSHD 的同卵男性双胞胎携带相同的源自父本的 de novo p13E-11 EcoRI 片段。这是在父系配子发生过程中或在双胞胎之前的父系 4 号染色体合子后发生的。随后，一个突变片段被传染给了一名受影响的男孩。这对双胞胎的临床表现存在很大差异，其中一个几乎没有症状，另一个则受到严重影响。除了受影响较严重的双胞胎在 5 岁时接种过狂犬病疫苗外，其他病史均相同。图普勒等人（1998）假设疫苗接种可能引发炎症免疫反应，导致更严重的表型。

范德马雷尔等人（2000）对 35 个新发 FSHD 家庭进行了调查，发现 40% 的病例存在体细胞嵌合，无论是患者还是无症状的父母。马赛克雄性通常会受到影响；嵌合体雌性通常是非嵌合体新发患者的未受影响的父母。基因型严重程度评分由残余重复大小和体细胞嵌合程度组成，与疾病的严重程度和发病年龄存在一致的关系。嵌合体雌性的体细胞嵌合比例高于嵌合体雄性。体细胞镶嵌表明主要是有丝分裂起源。

几乎一半的新发 FSHD 病例源自有丝分裂变化，导致 FSHD 等位基因的体细胞嵌合。莱默斯等人（2004）发现 37 名疑似新发 FSHD 患者中有 9 名（24%）是体细胞嵌合体，在 40% 至 90% 的细胞中发现 D4Z4 收缩。在 7 例（19%）病例中，受影响程度最小或无症状的父母中的 1 人是马赛克“携带者”，有 10% 至 50% 的细胞受到影响。作者得出的结论是，尽管嵌合体患者影响后代的复发风险低于非嵌合体患者，但轻度受影响患者的后代可能具有比根据父母表型预期的更严重的表型。脉冲场凝胶电泳（PFGE）在检测 D4Z4 收缩方面比线性凝胶电泳更灵敏。

西昂蒂等人（2012）检查了 11 个非近亲结婚的意大利家庭，其中 15 个个体是 2 个 D4Z4 减少等位基因的复合杂合子。大多数人具有典型的 FSHD 表型，但 1 名男子在 55 岁时没有症状。与1个减少等位基因的携带者相比，复合杂合子的表型更严重，但差异不具有统计学意义。对亲属的分析显示，与具有 2 个减少等位基因的复合杂合子的患者（50%）相比，具有单个减少等位基因的患者（25%）的外显率显着降低。在 4 个家庭中，唯一受 FSHD 影响的受试者是 D4Z4 减少等位基因的复合杂合子，并且具有单一 D4Z4 减少 4A161PAS 单倍型的个体中有 52.6% 是非渗透携带者。对周围多态性的分析不支持任何特定 4q35 单倍型的预测价值，并且与 D4Z4 减少等位基因相关的 4A161PAS 单倍型的群体频率经计算高达 1.2%。总体而言，这些发现挑战了 FSHD 是一种完全渗透性常染色体显性遗传疾病，与 4A161PAS 单倍型独特相关的观点，并对遗传咨询产生影响。

▼ 诊断

Upadhyaya 等人（1990）报道了可用于 FSHD 症状前和产前诊断的标记物。他们的发现证实了 4 号染色体的位置并表明了同质性。

范德马雷尔等人（1999）描述了当时可用的分子诊断技术的局限性。他们报告了一种基于 Southern blot 的方法，即 BglII-BlnI 剂量测试，该测试鉴定了 4 号和 10 号染色体上重复阵列之间的易位以及 p13E-11 的缺失。该测试还识别了这些事件的复杂组合。范德马雷尔等人（1999）表明该测试将提高 FSHD 诊断的敏感性和特异性。他们还指出，这项研究通过映射第一个重复单元中多态性 BlnI 位点附近的 4;10 易位断点来界定 FSHD 候选区域。

4 号和 10 号染色体上的同源多态性重复序列使得 FSHD 的明确诊断变得困难。莱默斯等人（2001）发现限制酶 Xap1 与 Bln1 互补，因为前者独特地消化源自 4 号染色体的重复单位，而后者独特地消化源自 10 号染色体的重复单位。使用 EcoRI、EcoRI/Bln1 和 Xap1 进行三重分析，可以明确地表征每个等位基因。对 2 名可能患有 FSHD 症状的患者进行的分析显示，其中一名患者是 4 号染色体部分缺失的携带者，因此患有该疾病，而另一名患者的 4 号染色体上有正常大小的等位基因，因此没有患有该疾病。

一些 FSHD 患者具有近端延伸的 D4Z4 缺失，其中包括 D4F104S1 区域。这种扩展的缺失可能会导致诊断测试的解释问题。莱默斯等人（2003）描述了端粒探针 4qA 的使用，该探针使用常规凝胶电泳鉴定涉及 D4Z4 和 D4F104S1 的大基因组缺失。这些扩展的缺失可以在具有正常疾病谱的患者中发现。该检测方法的使用应能提高 FSHD 分子诊断检测的准确性和可靠性。

几乎一半的新 FSHD 相关突变，即 4qter 上多态性 D4Z4 重复序列的收缩，发生在受精后，导致 D4Z4 体细胞嵌合。Lemmers 等人对 11 名 FSHD 嵌合体个体进行了详细的 D4Z4 分析（2004）在 8 个病例中发现了收缩的 FSHD 大小的等位基因和未改变的祖先等位基因的嵌合混合物，这表明有丝分裂基因转换而没有交叉。然而，在其他 3 个案例中，D4Z4 重排导致 2 个不同大小的 D4Z4 重复，表明存在交叉基因转换。在所有 11 个病例中，D4Z4 近端和远端的 DNA 标记均未显示等位基因交换，表明所有重排都是染色体内的。莱默斯等人（2004）提出 D4Z4 重排是通过合成依赖性链退火模型发生的，该模型相对频繁地允许交叉。此外，FSHD 嵌合体患者中不同细胞群的分布表明，嵌合体是由受精后最初几次合子细胞分裂期间发生的 D4Z4 重排引起的。

Tonini 等人在一位无症状女性 FSHD 携带者中（2006）检测到外周血细胞和肌肉组织中致病性 D4Z4 收缩的嵌合性：正常等位基因和致病性 12-kb 等位基因分别存在于两种类型细胞的 75% 和 25% 中。该 12 kb 等位基因在携带者受影响女儿的外周血细胞中几乎 100% 被鉴定出来，证实了诊断和遗传。在无症状母亲的外周血细胞和肌肉中发现类似的嵌合现象表明 D4Z4 的有丝分裂收缩是早期胚胎事件，并表明外周血细胞中的嵌合程度代表了肌肉中的嵌合程度。

迪克等人（2007）报道了一个 FSHD 家族，其中 11 名受影响的成员具有收缩的 D4Z4 等位基因和大的 78 kb 近端缺失。该家族最初被指定为具有非 4 号染色体连锁 FSHD（158901），因为先证者的商业诊断测试未能检测到缺失等位基因。使用的探针 p13E-11 无法识别近端延伸的缺失等位基因。使用三重消化法进行的更新分子分析揭示了 10 个 D4Z4 重复单元，作者认为这是临界值。扩展缺失包括 p13E-11 和 B31 结合位点、反向重复 D4S463 以及 FRG2 和 TUBB4Q 基因。该表型是 FSHD 的典型表型。迪克等人（2007）指出这是迄今为止报道的最大的近端缺失，并强调了 FSHD 分子诊断的复杂性。

萨科尼等人（2012）对 16 名临床表型类似于 FSHD 的患者进行了分子分析。受影响的个体具有以下特征中的 3 个或更多：（1）常染色体显性遗传的证据和/或（2）面部肌肉、（3）肩带肌肉、（4）前腿肌肉和（5）不对称肌肉受累的无力。肌电图显示所有患者均呈肌病模式。一名患者的 FSHD 基因座携带复杂的重排，掩盖了与 FSHD1 相关的 D4Z4 收缩，而一名患者则存在 D4Z4 收缩的体细胞嵌合体。第一个患者的致病染色体（Lemmers 等人，2010 年也报道过）是染色体 10q 和 4q 之间减数分裂交换的结果，在允许的背景下产生了收缩的杂合 D4Z4 重复阵列；它与温和的表型有关。第二个病人，4A161 等位基因上有一个收缩的 D4Z4 重复体细胞嵌合体，也有轻微的表型。其余患者中，6 例被诊断为 FSHD2，4 例具有与 LGMD2A（253600）一致的 CAPN3（114240）突变；2 人有 VCP（601023）突变，与 VCP 相关肌病（167320）一致；2 人没有可识别的遗传缺陷。

作为 Scionti 等人研究的后续（2012），Scionti 等人（2012）分析了 801 名对照者中与 D4Z4 相关的 DNA 元件，其中包括 560 名意大利和 241 名巴西健康个体。这些个体中的 3% 携带 4q 染色体上 D4Z4 重复次数减少（4 至 8 个）的等位基因，1.3% 携带所谓致病性 4A161PAS 单倍型的减少。此外，253 名无关的 FSHD 患者中，只有 127 名（50.1%）携带与 4A161PAS 相关的 1 至 8 个 D4Z4 重复的等位基因；其余的 FSHD 先证者携带不同的单倍型或等位基因，具有更多数量的 D4Z4 重复。研究表明，目前 FSHD 的遗传特征（4A161PAS）是一种常见的多态性，并且只有一半的 FSHD 先证者携带这种分子特征。

通过比较磁共振成像引导的肌肉活检的 RNA 测序数据，Banerji 和 Zammit（2019）发现 PAX7（167410）靶基因抑制是 FSHD 与 DUX4 靶基因表达等效的生物标志物。PAX7 靶基因抑制也与疾病活动的组织病理学测量相关，与 DUX4 靶基因表达无关。PAX7 靶基因在 FSHD 患者的单细胞中显着受到抑制，并且能够将 DUX4 靶基因阴性 FSHD 肌细胞与对照区分开来。作者得出结论，PAX7 靶基因抑制是比 DUX4 靶基因表达更优越且更可靠的 FSHD 细胞鉴别器。他们还概述了评估 PAX7 靶基因抑制生物标志物和 DUX4 靶基因表达生物标志物的流程。

▼ 群体遗传学

Mostacciuolo 等人在意大利东北部进行的一项基于人口的研究中（2009）确定了 40 名临床诊断为 FSHD 的患者。来自 13 个家庭的 30 名患者（76%）有该疾病的家族史，而 10 名患者为散发性疾病。在 40 名患者中，33 名患者（82.5%）在染色体 4q35 处出现 14 至 35 kb 范围内的收缩，而来自 1 个家庭的 4 名患者出现边缘 38 kb 片段，3 名患者出现大于 40 kb 的片段。4 名携带 38 kb 片段的患者在 15 岁至 35 岁之间出现缓慢进行性轻度近端肌无力，但没有面部无力。相比之下，2 名相关患者的片段大于 40 kb，具有典型的 FSHD 表型，面部受累，下部和上部区域肌肉严重无力，但该片段也在未受影响的家庭成员中发现，从而将其排除为致病因素。一名无症状的 43 岁男性被鉴定出携带 20 kb 的片段，总体外显率为 97%。莫斯塔乔洛等人（2009）估计该人群中经基因证实的 FSHD 患病率为 1,000,000 人中有 44 人患病。

▼ 历史

Wijmenga 等人（1992）证明了 FSHD 患者的粘粒克隆 p13E-11 发生重排。该粘粒克隆是在寻找同源基因基因时分离出来的，并被定位到 D4S139 远端的染色体 4q35。在正常个体中，克隆检测到多态性 EcoRI 片段，通常大于 28 kb。在 6 个新 FSHD 病例中，有 5 个发现了较短的 EcoRI 片段。在分析的 10 个荷兰家庭中，一个 14 至 28 kb 之间的特定较短片段与 FSHD 共分离。FSHD 与串联重复序列的收缩相关，而不是与脆性 X 综合征（300624）和强直性肌营养不良中发生的扩张相关。

Fischbeck 和 Garbern（1992）回顾了以前未表征的同源基因基因或多个基因可能与该疾病有关的可能性；该基因的分级、头尾表达可以解释区域肌肉退化。先前已知的同源基因突变会导致先天性畸形；如果 FSHD 是同源基因基因重排的结果，这将是发育控制基因产生晚年发病表型的第一个例子。

塔维尔等人（1993）报道了 FSHD 表型不一致且没有 FSHD 家族史的同卵双胞胎。Tawil 等人使用新标记 D4S809，该标记接近 FSHD 基因或位于 FSHD 基因内（1993）在受影响的双胞胎中证明了独特的 4q35 DNA 重排。对于这种不一致最可能的解释是在双胞胎过程中或之后 4q35 上发生了新的合子后突变。大多数研究的散发病例表明，其父母中不存在类似的 4q35 重排（Wijmenga 等，1992；Weiffenbach 等，1993）。Griggs 等人使用 D4S809 探针定位 FSHD 基因附近或内部（1993）调查了 8 名散发性 FSHD 患者，他们的父母没有表现出该疾病的迹象。探针在 8 名散发个体中的 7 名（而非父母）中检测到了新的 DNA 片段。在父母临床正常的 2 名患有 FSHD 的姐妹中，每人都发现了一个新的 DNA 片段；这一发现被视为种系嵌合体的证据。D4S809 探针在遗传咨询中的使用受到限制；然而，由于 FSHD 中可能存在遗传异质性以及具有遗传形式的家族中存在重组体，因此探针也可能检测到与 4 号染色体无关的基因座。因此，需要更接近的标记或基因定义。因为 FSHD 可能存在遗传异质性，并且具有遗传形式的家族中存在重组体。因此，需要更接近的标记或基因定义。因为 FSHD 可能存在遗传异质性，并且具有遗传形式的家族中存在重组体。因此，需要更接近的标记或基因定义。

休伊特等人（1994）和 Winokur 等人（1993）假设 FSHD 可能是由于位置效应造成的。本特森等人（1994）报道的结果表明，在 FSHD 中被破坏的 3.2-kb 重复序列的串联阵列紧邻 4q 的端粒，并且负责 FSHD 的基因可能位于串联重复序列的近端。

▼ 动物模型

由于其对应到与人类 4q 同源的区域，Mills 等人（1995）提出“肌营养不良”（myd），一种小鼠常染色体隐性突变，是 FSHD 的同源物。该小鼠疾病的特征是进行性无力和肌肉营养不良，并对应到小鼠 8 号染色体的中央部分。小鼠 8 号染色体的该部分包含线粒体解偶联蛋白（UCP; 113730）和激肽释放酶（KLKB1; 229000）的基因。

与米尔斯等人的建议相反（1995），格雷沃尔等人（2001）发现 myd 中突变的基因 Large 编码糖基转移酶。该基因的人类同源物定位于 22q；请参阅 603590。在 myd 中，Grewal 等人（2001）鉴定了外显子 4-7 的基因内缺失，导致所得 mRNA 发生移码，并在 2 个催化结构域中的第一个结构域之前出现提前终止密码子。在免疫印迹上，α-肌营养不良聚糖（128239）（肌营养不良蛋白（300377）相关糖蛋白复合物的一个组成部分）的单克隆抗体显示在 myd 中的结合减少，Grewal 等人（2001）归因于蛋白质糖基化的改变。他们推测，α-肌营养不良聚糖的异常翻译后修饰可能导致 myd 表型。

为了确定导致面肩肱型肌营养不良症发病机制的基因，Gabellini 等人（2006）生成了在骨骼肌中选择性过度表达 4q35 基因 FRG1（601278）、FRG2（609032）或 ANT1（103220）的转基因小鼠。作者发现，FRG1 转基因小鼠出现了具有人类疾病特征的肌营养不良症。相比之下，FRG2 和 ANT1 转基因小鼠似乎正常。FRG1 是一种核蛋白，多项证据表明它参与前 mRNA 剪接。加贝里尼等人（2006）发现 FRG1 转基因小鼠和 FSHD 患者肌肉中 TNNT3（600692）和肌管蛋白相关蛋白 1（MTMR1; 300171）的前 mRNA 的选择性剪接模式发生变化。