身材矮小、甲发育不良、面部畸形和毛发稀疏; SOFT

软综合症

▼ 说明

SOFT 综合征的特点是长骨严重短短、与毛发稀少相关的特殊相貌以及指甲异常。早在妊娠中期，产前超声检查就显示生长迟缓，受影响的个体在 6 至 8 岁时达到与身高一致的最终身高。相对的大头畸形在儿童早期就存在，但到成年后头围明显变小。精神运动发育正常。面部畸形包括长三角脸、突出的鼻子和小耳朵，受影响的人有不寻常的高音调。指尖畸形、短指畸形、远端指骨和指甲发育不全与青春期后毛发稀疏和短有关。典型的骨骼表现包括长骨短而粗，干骺端轻度不规则变化、股骨颈短、骨盆和骶骨发育不全。手的所有长骨都很短，腕骨骨化和圆锥形骨骺的发育严重延迟。椎体骨化也会延迟（Sarig 等人，2012 年总结）。

▼ 临床特征

Turnpenny 和 Thwaites（1992）报道了一名 14 个月大的近亲父母出生的女孩，她在产前发病时身材矮小，根状肢体短小，尤其影响上肢，并且面部异常。特征包括相对巨头畸形、额秃、面中部发育不全、小鼻子、嘴角下垂的大口、牙龈肥大、阴蒂发育不全或缺失。骨骼 X 射线显示胸部呈圆顶状，肱骨近端和股骨骨骺骨化延迟；没有大体模型、干骺端或骨骺缺陷，也没有椎体分割不良。粗大运动发育迟缓，她在 18 个月大时才迈出第一步，此时她的精细运动发育、视力和听力均正常，词汇量约为 15 个单词。Shalev 等人在 9 岁时进行的后续检查（2012）揭示了小手、短长方形手指和发育不全的指甲、额头突出、眼睛相对深陷的三角形脸、大鼻子和下颌后缩的尖下巴。她的牙齿位置不规则、拥挤，还有严重的龋齿。

沙莱夫等人（2012）研究了 8 名患有严重不成比例身材矮小的受影响个体，其中 1 名曾被 Turnpenny 和 Thwaites（1992）描述过，他们来自 2 个具有阿拉伯穆斯林血统的无亲属关系的近亲以色列家庭。受影响个体的成年身高在112至127厘米之间，是由于产前和产后生长迟缓所致。患者年轻时身材矮小，头较大，长三角脸；表型进化为头部相对较小、下颌骨大而尖的表型。受影响的个体具有正常的认知能力并且没有任何神经缺陷。其他典型特征包括突出的鼻子、异常高亢的声音、相对较小的耳朵、弯指、短指、小手、发育不全的指甲、蹒跚的步态、以及青春期后头发稀疏。特征性骨骼变化包括长骨短，尤其是股骨和肱骨，伴有轻度干骺端变化和股骨颈非常短。每个家庭中都有一名受影响的男性在三十岁时患上 2 型糖尿病，两人也被诊断为少精症。此外，第一家庭的一名23岁女性具有坦纳III期第二性征，具有婴儿期乳房，没有腋毛；广泛的代谢和内分泌评估正常。第一个家系中的两名受影响个体和第二个家系中的一名个体也有各种牙齿异常，包括圆锥形、宽距牙齿、右上颌牙齿缺失、位置不规则、牙齿拥挤并伴有严重龋齿。具有轻微的干骺端变化和非常短的股骨颈。每个家庭中都有一名受影响的男性在三十岁时患上 2 型糖尿病，两人也被诊断为少精症。

沙欣等人（2012）描述了来自 3 个无关的近亲沙特家庭的受影响儿童，他们患有原始侏儒症，并具有独特的面部畸形。在第一个家庭中，两个姐妹和她们的表弟患有严重的生长缺陷、相对的大头畸形和明显的面部特征，包括拉长的三角形脸、高额头、距离过远、鼻梁凹陷、宽阔的上翘鼻子、长人中和向后旋转的低位耳朵。精神运动发育正常。在第二个家庭中，一名6岁的男孩患有原始侏儒症和严重的整体发育迟缓，以及面部畸形，与第一个家庭的孩子惊人地相似。他的特征包括高额头、深陷的眼睛、突出的小柱、长头畸形、粗短的手指和肌张力低下。在第三个家庭中，有2。75岁男孩患有原始侏儒症，整体发育迟缓，面部特征与前2个家庭的患者相似，手脚也较小。骨骼检查显示弥漫性骨质减少，明显的骨骺发育不全，尤其是肱骨近端和股骨，骨龄延迟 2 年，腕骨、掌骨、跗骨和跖骨短而宽。

▼ 测绘

Sarig 等人的地图 Shalev 等人（2012）研究了 2 个具有阿拉伯穆斯林血统的以色列近亲家庭的 8 名受影响成员（2012），患有身材矮小、甲发育不良、面部畸形和少毛症，Sarig 等人（2012）指定为“软”综合症。全基因组纯合性图谱揭示了 2 个大于 2 Mb 的染色体区域，即 4q11 处的 3.7 Mb 间隔和 3p21.1-p21.31 处的 7.3 Mb 间隔。精细作图排除了 4 号染色体上的候选位点，在标记 D3S3561 处获得了最大 lod 得分 3.91。单倍型分析将染色体 3p21 上标记 D3S1573 和 rs2279323 之间的关键区域缩小到 2.156 Mb 的间隔。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人（2012）对来自沙特近亲家庭的 2 名患有原始侏儒症的姐妹进行了自体基因组分析，但发现与这种疾病的已知常染色体隐性病因没有共同的重叠。外显子组测序和自合子过滤揭示了 POC1A 基因中无义突变的纯合性（R81X；614783.0001）。作者对来自另外 2 个沙特近亲家庭的 2 名受影响男孩的 POC1A 进行了测序，发现两者的 R81X 突变纯合性，并证实所有受影响的个体都有共同的祖先疾病单倍型。在 194 个沙特外显子组或外显子组变异服务器中未发现 R81X 突变。

2 个以色列近亲家庭的 8 名阿拉伯穆斯林血统成员患有身材矮小、甲发育不良、面部畸形和少毛症，最初由 Shalev 等人描述（2012），萨里格等人（2012）鉴定了 POC1A 基因（L171P; 614783.0002）中的错义突变的纯合性，该突变在两个家族中随疾病分离，并且在 300 个群体匹配的对照中未发现。