YTH 域包含蛋白 2； YTHDC2

• 环孢菌素 A 相关解旋酶样蛋白；CAHL

HGNC 批准的基因符号：YTHDC2

细胞遗传学位置：5q22.2 基因组坐标（GRCh38）：5:113,513,682-113,595,283（来自 NCBI）

▼ 描述

YTHDC2 属于 ATP 依赖性 RNA 解旋酶的 DExD/H框 家族。该家族的成员在 RNA 加工和代谢中发挥作用，包括转录、选择性剪接和降解（Tanabe 等人的总结，2014）。

▼ 克隆与表达

环孢素 A（CsA） 是一种天然化合物，具有多种生物活性，包括免疫抑制、抗伴侣活性、转运蛋白抑制和抗病毒活性。Morohashi 等人使用固定化 CsA 捕获 CsA 结合蛋白，然后进行质谱分析、数据库分析和人肝脏总 RNA 扩增（2011） 克隆了 YTHDC2，他们称之为 CAHL。推导的 1,430 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 R3H 结构域，随后是 DExHc 型解旋酶结构域、锚蛋白（参见 612641）结构域、HELICc 结构域、HA2 区域和 C 端 YTH 结构域。RT-PCR检测到CAHL在睾丸中表达最高，在肠、肾、心脏和胸腺中表达较低，在其他组织中很少或没有表达。在所有检查的人类肿瘤细胞系中均检测到 CAHL 表达。

Jain 等人使用免疫荧光分析（2018） 发现 Ythdc2 定位于小鼠 I 期精子细胞的细胞质。

▼ 基因结构

Tanabe 等人（2014） 确定 YTHDC2 基因的启动子区域有一个与 cAMP 响应元件重叠的 CpG 岛。它还具有 GATA（参见 305371）和 AP1（参见 165160）结合位点。

▼ 测绘

Fanale 等（2014） 报道 YTHDC2 基因对应到染色体 5q22.2。

贾恩等人（2018） 报道小鼠 Ythdc2 基因定位于 18 号染色体。

▼ 基因功能

使用突变分析，Morohashi 等人（2011） 确定 CAHL 的 C 末端区域结合 CsA。CAHL 的 C 末端区域表现出 RNA 依赖性 ATP 水解，这种水解被 CsA 以剂量依赖性方式抑制。CAHL 表达被 TNF-α（TNF; 191160） 上调，但不被其他促炎细胞因子上调。人肝细胞系中 CAHL 表达的敲低可减少丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532）的复制。相反，CAHL的过度表达以剂量依赖性方式增加HCV复制。CAHL 与 HCV 衍生的 RNA 聚合酶 NS5B 和宿主衍生的亲环蛋白 B（CYPB；123841） 形成复合物。CAHL 的敲低导致 CYPB 从 NS5B-RNA 复合物中解离。

田边等人（2014） 发现 YTHDC2 的敲低会减少 Huh7 人肝细胞癌细胞的生长和不依赖贴壁的集落形成。Huh7 细胞的 TNF 刺激导致磷酸化的 JUN（165160） 和 ATF2（123811） 与 YTHDC2 启动子中的 cAMP 反应元件结合，同时 YTHDC2 上调。

▼ 分子遗传学

Fanale 等人通过分析 72 名散发性胰腺腺癌患者的外周血白细胞 DNA 样本（参见 260350）（2014） 鉴定了包含 YTHDC2 的 5 号染色体区域的拷贝数变异（CNV）。该区域在 50% 的患者中显示出 1 个等位基因缺失，但在对照组中则没有。此外，82.6% 的西西里患者表现出 1 个等位基因种系缺失。

▼ 动物模型

在诱变筛选中，Jain 等人（2018） 鉴定了一种名为“ketu”的小鼠突变体，它是由 Ythdc2 中的 his327 突变为 arg 突变引起的。雄性和雌性纯合ketu小鼠均不育。在雄性雄性小鼠中，未分化的生殖细胞分裂正常发生，但进入减数分裂并进行进展是有缺陷的，因为染色体过早凝结，生殖细胞经历了程序性细胞死亡。这种细胞死亡导致了性腺功能减退、成年小鼠减数分裂后细胞的缺失以及克图小鼠的不育。进一步分析表明，ketu 生殖细胞在转变为减数分裂 RNA 表达程序方面存在缺陷。在 ketu 小鼠中观察到的表型与缺乏 Meioc（616934）（Ythdc2 的伴侣）的小鼠相似。