粘多糖增多症，II 型； MPS2

MPS II
猎人综合症
艾杜糖酸 2-硫酸酯酶缺乏症
IDS 缺乏症
磺基糖醛酸硫酸酯酶缺乏症
SIDS 缺乏症

▼ 描述

粘多糖贮积症 II（MPS2）是一种罕见的 X 连锁隐性遗传病，由溶酶体酶艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷引起，导致几乎所有细胞类型、组织和器官中糖胺聚糖逐渐积累。MPS II 患者会在尿液中排出过量的硫酸软骨素 B（硫酸皮肤素）和硫酸肝素（硫酸乙酰肝素）（McKusick，1972；Wraith 等，2008）。

▼ 临床特征

MPS II 是一种多系统疾病。临床表现包括严重气道阻塞、骨骼畸形、心肌病，以及大多数患者的神经功能衰退。死亡通常发生在生命的第二个十年，尽管一些病情不太严重的患者已经存活到第五个或第六个十年（Wraith 等人的总结，2008）。

McKusick（1972）认识到 MPS II 的 2 种临床上可区分的形式：一种严重形式（称为 MPS IIA），大多数情况下会出现进行性智力迟钝和身体残疾，并在 15 岁之前死亡；另一种是轻度形式（称为 MPS IIB；见下文），可存活至成年，已知已发生生殖（DiFerrante 和 Nichols，1972），智力受损极小（如果有的话）。McKusick（1972）指出，与常染色体形式相反，X 连锁形式的 MPS 缺乏角膜混浊（参见 MPS IH, 607014）。

幽灵等人（2008）指出 MPS II 应被视为两个极端（严重和减弱）之间的连续体。他们指出，虽然受影响较严重的患者的临床病程相对可预测，但该疾病的减毒形式的临床表型和进展存在相当大的变异性。

Danes 和 Bearn（1965）发现患有这种疾病的患者的成纤维细胞显示异染细胞质内含物，并且大约一半的杂合子成纤维细胞显示这种内含物。

Sapadin 和 Friedman（1998）注意到一名患有亨特综合症的 4.5 岁非洲裔美国男孩身上有广泛的蒙古斑。这些斑块在出生时就存在于臀部和腰骶部区域。其他斑块继续出现在整个背部的椎旁区域，较小的病变出现在前躯干上。“卵石状”皮肤首先出现在手臂近端，不久之后在肩胛骨和大腿上变得可见，后来又出现在胸部区域。其他特征是亨特综合征的典型特征，经酶测定证实。

落合等人（2003）调查了 7 名患有亨特综合征的日本婴儿在造血干细胞移植（HSCT）前后蒙古斑的发生情况。HSCT前观察显示，所有患者都有出生时就存在的广泛蒙古斑，并且在HSCT后期间没有显示消退的迹象。电子显微镜结果显示，第四阶段的带有色素的真皮黑素细胞含有许多游离黑素体。它们被细胞外鞘包围并被弹性纤维包围。Ochiai 等人的结果（2003）表明广泛的蒙古斑和亨特综合征之间存在很强的临床相关性，超微结构检查结果表明色素沉着过度是一种长期持续的症状。落合等人。

黄等人（2015）描述了 5 名亨特综合征患者的脉络膜视网膜病变。在 2 名患有多灶性色素脱失性视网膜病变的患者（年龄分别为 9 岁和 20 岁）中，谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）显示色素性视网膜病变区域的局灶性脉络膜变薄。还注意到轻度、模糊且增厚的外界膜（ELM）、视网膜色素上皮和中央凹处椭圆体区之间的距离加宽以及中央凹外区域椭圆体区的破坏。一名有视网膜劈裂病史的 18 岁男性，SD-OCT 显示轻度视网膜皱襞、中央凹处 ELM 模糊且增厚，以及一些小的囊性改变。在 2 名患有类似于色素性视网膜炎的视网膜病变的患者（年龄 10 岁和 14 岁）中，SD-OCT 显示一些囊性空间、模糊的 ELM、破坏的椭圆体区，

II 型减毒粘多糖贮积症（MPS IIB）

Hobolth 和 Pedersen（1978）描述了一个有 6 例轻度亨特综合症病例的家族，其中 2 例患者以及 3 名患病男性的后代均存活至 65 岁和 87 岁。

津崎等人（1987）描述了一种异常轻微的亨特综合症。14 岁时，他们的患者已经正常生长发育。放射学检查显示，他有轻度骨发育不全、面部特征粗糙、肘部和肩关节屈曲挛缩以及中度肝脾肿大。8岁时，他出现主动脉瓣关闭不全的杂音，12岁时，心血管造影显示4级主动脉瓣关闭不全。母亲是一名健康的携带者。巴伦格等人（1980）描述了一名 24 岁男性由于增厚的脑膜撞击颈脊髓而导致痉挛性四肢瘫痪。气管狭窄需要气管切开术。

云德等人（2015）研究了脑容量和躯体疾病负担与神经心理学结果的关系，包括 20 名平均年龄为 15.8 岁的减毒 MPS II 患者的智力、记忆力和注意力测量。将 MRI 体积与 55 个正常对照进行比较。智商和记忆力处于平均水平，但注意力指标比平均范围低 1 个标准差。胼胝体体积与年龄匹配的对照组显着不同，相差 22%。MPS II 患者与对照组相比，并未观察到与年龄相关的正常白质体积增加。躯体疾病负担以及白质和胼胝体体积与注意力缺陷显着相关。评估年龄和开始治疗年龄都不能预测注意力结果。

临床变异性

IDS 基因座完全缺失的患者通常具有非典型表型，包括上睑下垂、阻塞性睡眠呼吸暂停和癫痫发作（Wraith 等，1991；Froissart 等，1993）。斯蒂恩-邦德森等人（1992）和其他人提出，亨特综合征患者的一些非典型特征可能是由于 IDS 区域额外基因的缺失引起的；参见分子遗传学部分。

▼ 亨特遗传

综合症是一种 X 连锁隐性遗传疾病（McKusick，1972）。预计这种疾病仅见于男性，但也有一些女性的报告。

布罗德海德等人（1986）描述了一名 2.5 岁女孩，具有典型的 MPS II 完全表达。染色体研究表明，一条 X 染色体的长臂部分缺失；Xq25带被认为缺失。使用 BrdU 的研究表明，删除的 X 染色体始终处于晚期复制状态，因此，推测存在于另一条 X 染色体上的 Hunter 基因得到了充分表达。家族中没有已知的其他亨特综合症病例；然而，母亲血清艾杜糖醛酸-2-硫酸酯硫酸酯酶部分缺乏（43%）。父亲的血清酶活性在控制范围内。因此，在将 X/常染色体易位的结果解释为 X 染色体断点位点的 X 连锁性状的指示时，显然必须谨慎行事，当无法识别母亲的携带者状态时。在这种情况下，女性中该疾病的完全表达可能仅仅是异常 X 染色体非随机失活的结果，从而揭示了另一条 X 染色体上的突变基因。

克拉克等人（1990）描述了一名核型正常女孩的临床和生化典型亨特综合征。没有发生与典型男性患者的成纤维细胞的交叉校正。在第二份报告中，克拉克等人（1990）提出的证据被他们解释为表明该患者的母体 X 染色体被选择性失活，而可能父体 X 染色体携带了导致这种疾病的突变。关键证据是由患者的成纤维细胞与 HPRT 阴性仓鼠成纤维细胞融合产生的体细胞杂交克隆提供的，并在 HAT-哇巴因培养基中生长，以选择含有至少一条活性人类 X 染色体的杂交体。克拉克等人（1991）提供了支持这一假设的进一步证据。

克拉克等人（1992）报道了克拉克等人报道的患有亨特综合征的核型正常女孩中与突变 X 染色体显着不平衡表达相关的突变的分子特征（1990、1991）。对从仅含有突变 X 染色体的体细胞杂交体中提取的 DNA 进行 Southern 分析显示，多个 Xq27.3-q28 位点被删除，包括 FRAXA（309550）和 IDS 基因的 3 引物末端。包括 DXS52 在内的三个侧翼位点完好无损。根据这些结果，克拉克等人（1992）得出的结论是，该突变是一个简单的缺失，最多延伸 3-5 cM 至 IDS 基因的着丝粒侧。他们的研究表明，缺失的端粒末端位于该基因编码序列的中部附近。

温彻斯特等人（1992）报道了一位核型正常的同卵双胞胎女孩中出现亨特综合症。分子研究表明，她的成纤维细胞和淋巴细胞均出现非随机 X 失活，而她的正常双胞胎则显示 2 条 X 染色体的使用情况相同。鉴于之前报道的 7 对同卵女性双胞胎中，其中 1 人患有杜氏肌营养不良症，Winchester 等人（1992）表明孪生可能与非随机 X 失活密切相关。在一些 DMD 不一致的双胞胎病例中，发现对称非随机 X 失活，每个双胞胎都显示出非随机模式，但方向相反。然而，至少在一个案例中（Lupski 等，1991），一名女孩表现出明显的随机模式，而受影响的女孩则表现出非随机模式。温彻斯特等人报道的亨特综合征患者（1992）属于后一种类型。金福姆等人（1996）证明温彻斯特等人报道的两对双胞胎（1992）是杂合子，其 cDNA 第 123 位胞嘧啶有 1 bp 缺失。无症状的 cotwin 表现出随机 X 失活。

Machill 等人在分析 5 个 MPS II 家庭样本（总共 158 例）时发现（1991）发现突变等位基因的分离与 X 连锁隐性遗传病的孟德尔预期一致，但散发病例的比例显着低于突变选择平衡下的预期。样本之间的异质性很明显，但完全是由德系犹太人家族样本引起的，其中的分离模式以前被解释为表明有利于病理等位基因的产前选择。Machill 等人在通过最大似然法对 5 个样本进行分析时（1991）没有发现任何分离扭曲的迹象。散发病例的明显不足可能是由于确定偏差造成的。

在以色列的德系犹太人中，Zlotogora 等人（1985）在先证者的母亲中没有发现新的突变。此外，他们发现杂合雌性中猎人等位基因和正常等位基因的分离存在显着偏差，更倾向于前者。在非德系犹太人群体中，新突变率和分离率已接近预期（Archer 等，1983；Tonnesen，1984）。兹洛托戈拉等人（1991）报道称，以色列 12 个患有亨特综合症的犹太家庭中有 10 个是德系犹太人或摩洛哥人。他们提供了进一步的证据，表明这些家庭中很少有新突变，并且他们证实了杂合母亲的后代以及受影响儿童的同胞中，Hunter 基因与正常等位基因之间的分离比率存在显着偏差。建议选择有利于携带 Hunter 等位基因的 X 染色体。显然在其他种族群体中还没有观察到这种情况。解释可能在于另一个密切相关的基因，因此这种现象是犹太人特有的。另一种可能性是突变本身给该染色体带来了优势。

弗鲁瓦萨等人（1997）在一个携带 arg443-to-ter 突变的男孩的母亲中发现了种系和体细胞嵌合的证据（300823.0001）。在不同比例的测试组织中发现了这种突变（7% 在白细胞、淋巴细胞和类淋巴母细胞中，22% 在成纤维细胞中）。先证者的妹妹携带“危险”等位基因（通过单倍型分析确定），但不携带突变。在X连锁疾病的散发病例中，先证者母亲的种系嵌合现象很难排除，应在遗传咨询中予以考虑。

助川等人（1998）报道了一对患有亨特综合症的兄妹。两人都有正常的核型。妹妹的基因组DNA中R468L突变（300823.0015）是杂合的，但成纤维细胞和淋巴母细胞中的等位基因是纯合的，导致疾病的表现相对严重。对雄激素受体基因甲基化模式的分析显示，父系等位基因的 X 染色体失活存在偏差。

▼ 测绘

Berg 等人的地图（1968）得出结论，Hunter 基因座和 Xm 基因座（314900）在 Xq28 上彼此在可测量的距离内，重组分数的最佳估计值为 0.09。

莫斯曼等人（1983）描述了一名患有典型亨特综合症的 3 岁女孩。她的 X 染色体和 5 号染色体之间存在明显平衡的相互易位，前者的断裂位于 q26 和 q27 之间。父母的核型均正常。谱系分析和母亲成纤维细胞、血清和发根中正常的酶水平表明孩子有新的突变。提出了 Hunter 基因在 q26-q27 区域的位置以及该基因在该女孩易位起源中的破坏。这里的原理与用于区域分配 DMD 基因座（300377）和其他几个基因座的原理相同；易位染色体可能是活跃的染色体。罗伯茨等人（1987、1988、1989）重新审视了 Mossman 等人的案例（1983）细胞遗传学并得出结论，断点位于 Xq28，而不是像之前建议的那样更接近。这一发现更符合 DNA 标记的连锁研究，表明该基因座位于 Xq28。此外，复制研究表明该患者的正常 X 优先失活。

蔡斯等人（1986）得出结论，Hunter 基因座位于因子 IX 基因座（300746）的远端，因为这些基因座连锁的最大 lod 分数在 theta = 0.25 时为 0.424，而 Hunter 综合征和 DX13 连锁的最大 lod 分数在 theta = 0.1 时为 3.01。DX13 对应到 Xq28。Upadhyaya 等人通过 DNA 探针研究（1985, 1986）表明 Hunter 轨迹可能与 Xq27 脆弱位点的轨迹接近。

勒盖恩等人（1990）使用 Xq27-q28 区域的 4 个多态性标记进行了家族连锁研究。使用 DXS304 在 theta = 0.0 时获得的最大 lod 分数为 6.57。此外，他们表明，与其他人的发现一致，Mossman 等人描述的 X;5 易位的断点（1983）位于 DXS98 的远端和 DXS304 的近端。托马斯等人（1989）通过研究含有衍生物 X 作为唯一的人类 X 染色体材料的细胞杂交体，扩展了 X;5 易位的研究。通过对 DNA 标记和明显经历了二次 DNA 重排的杂交克隆的研究，他们得出结论，“IDS 和 FRAXA 可能位于 Xq27.3 周围的同一子区域。”

库林等人（1990）描述了一种在单独的啮齿动物-人类细胞杂交体中分离 2 X;5 易位衍生染色体的方法。该方法主要基于使用 MIC2（313470）和 MIC5（308840）抗原标记的免疫荧光筛选。发现 MIC5 基因位于 IDS 和 G6PD 之间（305900）。库林等人（1990）得出结论，脆弱的 X 位点靠近 IDS。威尔逊等人（1991）使用 IDS cDNA 克隆将基因定位到 Xq28，远离脆弱的 X 位点。该 cDNA 克隆也被证明跨越了一位患有 X 常染色体易位的女性亨特综合征患者的 X 染色体断点（Suthers 等，1989）。

▼ 诊断

托尼森等人（1983）发现亨特综合征杂合子的2个细胞群之间的交叉校正被果糖1-磷酸或甘露糖6-磷酸抑制。通过向培养基中添加 6-磷酸甘露糖或 1-磷酸果糖，可以防止培养的成纤维细胞中溶酶体酶的细胞间摄取。他们研究了 25 种必需载体，以确定 1-磷酸果糖作为载体检测手段的有用性。在 23 个载体中，（35）S-硫酸盐的掺入显着增加。在 1 种载体中，在添加果糖之前掺入量已经增加，而在 1 种载体中，在添加果糖之前和之后掺入量均正常。Tonnesen（1984）通过研究存在和不存在 1-磷酸果糖的情况下（35）S-硫酸盐的积累来鉴定 Hunter 载体。彼得鲁什卡等人（1983）通过研究培养物中正常细胞和 Hunter 细胞的各种混合物以及强制性载体来测试 Tonnesen 技术。他们的结论是该方法“似乎适合携带者检测”。阿切尔等人（1983）得出结论，将发根分析和血清酶水平结合起来时，载体检测效果最好。Daniele 和 Di Natale（1987）证明了 Hunter 患者的血清和成纤维细胞中存在交叉反应物质。Zlotogora 和 Bach（1986）提出，通过测量母亲血清中的艾杜糖醛酸硫酸酯酶，可以对亨特综合征进行产前诊断。孕妇血清中 IDS 的水平持续升高。在怀有受亨特影响的男性胎儿的妊娠中，血清酶水平没有变化。正常的增加通常发生在第六周至第十二周。”阿切尔等人（1983）得出结论，将发根分析和血清酶水平结合起来时，载体检测效果最好。

巴克等人（1991）发现 12 名荷兰亨特综合征患者中有 3 名的 IDS cDNA 探针被部分删除。在 3 名患者中的 2 名中，Southern 印迹显示存在缺失连接片段，可用于在其家族中进行高度可靠的直接携带者检测。施罗德等人（1993）在13个不相关的家庭中使用了不同的携带者检测测试，即血清中的IDS活性、培养的皮肤成纤维细胞中的硫酸盐掺入和RFLP分析，其中16名患者和36名女性有MPS II的风险。29 名女性被确认为携带者，其中 5 名女性杂合状态被排除。使用基因内 IDS cDNA 探针和侧翼探针提供的载体检测精度等于或优于生化方法。在 2 名患者的 DNA 中发现了结构改变：一个显示了主要缺失，包括IDS基因的整个编码序列；另一名患者的 HindIII/pc2S15 印迹中出现了异常的 Southern 片段，表明 IDS 基因内含子中的点突变产生了新的 HindIII 限制性位点。

本·西蒙·希夫等人（1993）证实了IDS活性血清测定在杂合子鉴定中的可靠性；血清检测正确检测出 12 名一级亲属中的 11 名、7 名携带者中的 6 名、以及 5 名非携带者中的 5 名。血清测试中唯一出现明显假阴性结果的病例被认为是生发嵌合体的一个例子。

在一个没有幸存受影响个体的家庭中，蒂姆斯等人（1998）描述了使用 PCR 产物的直接染料引物测序来识别专性载体中的混合碱基的载体测试。在 IDS 基因的外显子 8 内观察到两个混合碱基。这些导致了错义突变和无义突变。另外四名女性家庭成员也接受了相同突变的筛查，但在这些额外受试者中均未发现任何突变，其中包括一名先前通过皮肤活检确定为携带者的受试者。蒂姆斯等人（1998）的结论是，这种方法可以用来提供有关受试者携带者状态的明确信息，即使是在疾病轻微的家庭中。

作为分子诊断的一种手段，Jonsson 等人（1995）开发了一种对整个艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶编码区进行测序的快速方法：用自动机器对代表 IDS cDNA 的 PCR 扩增子进行测序，并通过计算机辅助图谱解释来分析输出。在所研究的 11 名患者中，有 10 名发现了突变。在 5 名患者中发现了独特的错义突变。

▼ 临床管理

Braun 等人（1993）使用含有人类 IDS 编码序列的双嗜性逆转录病毒载体，在体外测试了亨特综合征中酶缺陷的纠正。来自亨特综合征患者的淋巴母细胞系用该载体转导并表达高水平的IDS酶活性，比正常人外周血白细胞或淋巴母细胞系高10至70倍。转导的细胞未能表现出（35）SO4积累到糖胺聚糖中，这表明重组IDS酶参与了糖胺聚糖代谢。

韦洛迪等人（1999）报道了对 10 名亨特病患者进行骨髓移植的结果。2 例捐献者为 HLA 一致的同胞，6 例为 HLA 不相同的亲属，1 例为自愿的无关捐献者。最后一个案例的细节尚不清楚。只有3名患者在骨髓移植后存活超过7年；其中 1 人在骨髓移植 11 年后死亡。作者认为，如此高的死亡率可能是由于捐赠者选择不当造成的。两名长期存活的人的身体残疾和精神障碍不断恶化。一名患者保持正常的智力发育，仅存在轻微的身体残疾。

王等人（2009）报告了 2 名无血缘关系的男孩分别在 3 岁 9 个月和 4 岁 7 个月时被诊断出患有 MPS II。其中一名患有中度智力低下和攻击行为，而另一名则认知正常，没有行为问题。两人的脑部 MRI 均显示白质异常和心室扩张，这与认知功能无关。静脉酶替代疗法（ERT）治疗后，两名患者的脑部 MRI 结果均未发生变化，表明疾病没有进展。研究结果表明，ERT 可能会阻止或可能改善 MPS 患者的脑部 MRI 异常，尽管此前人们认为 ERT 不会进入大脑。王等人（2009）提供了一些解释，包括减少体细胞 GAG 积累、修复受损的脑内皮、

幽灵等人（2008）和 Muenzer 等人（2009）回顾了 MPS II 患者的临床管理。

王等人（2011）描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。

威克曼-乔根森等人（2020）进行了文献综述，以评估 ERT 治疗亨特综合征的安全性和有效性。该综述包括 42 篇文章，其中包括 8 篇临床试验、21 篇观察性研究、12 篇临床病例报告和 1 篇病例对照研究。所有文章都报告了 ERT 降低了尿 GAG 含量，并且在评估不同剂量的 3 项研究中发现了剂量反应梯度。在 12 项研究中，评估了 ERT 对 6 分钟步行测试中步行距离的影响，其中 8 项报告显示，儿童和成人的步行距离有所改善。ERT 的其他发现包括报告这一结果的 18 项研究中的 18 项减少了肝脏和脾脏的大小、肺功能测试中用力肺活量的增加、左心室质量指数的降低以及死亡率的降低。所有研究均报告 ERT 改善了生活质量；然而，由于各项研究的方法不同，无法对结果进行荟萃分析。没有观察到 ERT 对认知恶化或生长有明显影响。

▼ 人口遗传学

Schaap 和 Bach（1980）报告称，1967 年至 1975 年间出生于以色列的男性中，约有 1 人患有此病。

在英国的一项问卷调查中，Young 和 Harper（1982）估计亨特综合症的发病率约为 132,000 名男性新生儿中就有 1 人患有亨特综合症。严重形式的发生频率是轻度形式的 3.38 倍。没有发现犹太人的发病率增加。

在不列颠哥伦比亚省，1952 年至 1986 年间出生了 6 例亨特综合征病例，每 110,950 名活产男婴中就有 1 例（Lowry 等，1990）。Chakravarti 和 Bale（1983）得出结论，以色列犹太人亨特病的高发率（Goodman, 1979）与遗传漂变相一致。

Nelson 等人使用多个确定来源（2003）估计了 1969 年至 1996 年间澳大利亚西部粘多糖病的发病率。亨特综合征的发病率约为每 320,000 名活产儿中就有 1 人（每 165,000 名男性活产儿中就有 1 人）。

林等人（2009）分析了 1984 年至 2004 年间台湾 MPS 的发病率，发现所有 MPS 病例的出生总发病率为每 10 万活产 2.04 例。MPS II（亨特综合征）的计算出生率最高（每 10 万活产 1.07 例），占所有确诊 MPS 病例的 52%。尽管台湾 MPS 的总体发病率与西方人群的报告一致，但 Lin 等人（2009）指出，与大多数西方人群 MPS I 发病率较高的报道相反，他们的研究显示台湾 MPS II 发病率较高。

汗等人（2017）分析了日本和瑞士粘多糖病的流行病学，并将其与其他国家的类似数据进行比较。收集了 1982 年至 2009 年间日本的数据，发现了 467 例 MPS 病例。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.53 例。MPS II 的出生率最高，为 0.84，占所有 MPS 的 55%。MPS I（见607014）、III（见252900）和IV（见253000）分别占15%、16%和10%。MPS VI（253200）和VII（253220）较为罕见，分别占1.7%和1.3%。1975 年至 2008 年（34 年）期间，瑞士进行了一项回顾性流行病学数据收集，确定了 41 名活着的 MPS 患者。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.56 例。MPS II 的最高出生率为 0.46，占所有 MPS 的 29%。MPS I、III、IV 分别占 12%、24%、24%。在日本人群中，MPS VI 和 VII 更为罕见，分别占 7.3% 和 2.4%。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。

科托等人（2021）对日本医院进行了调查，了解 2013-2016 年和 2018-2019 年期间接受治疗的溶酶体贮积病（LSD）患者的信息。MPS II 是仅次于法布里病（301500）的第二常见 LSD，已确诊 103 名患者，其中 31.1% 为重症型，20.4% 为减毒型，48.5% 为未知型。当这些数据在日本各地进行推断时，Koto 等人（2021）估计有 275 名 MPS II 患者。他们计算出日本的出生率为每 10 万人 0.38 人。

▼ 分子遗传学

Wilson 等人（1991）在 23 名来自澳大利亚和英国的 Hunter 患者中，发现了 7 名存在缺失或基因重排。使用 IDS cDNA 克隆作为探针，通过 Southern 分析，在 14 名不相关的德国 MPS II 患者中发现了 2 名 IDS 基因的结构改变。在其中一名受严重影响的男性患者中，没有检测到南方碎片。

Wraith 等人在 2 名完全缺失 IDS 基因的无关患者中进行了研究（1991）报道该表型是非常严重的亨特综合症。此外，两者都具有 MPS II 中不常见的特征，即一名患者早期癫痫发作，另一名患者出现上睑下垂。

Bunge 等人对 12 名患者进行了研究（1992）使用单链构象多态性分析进行突变分析。大多数发现了错义或无义突变以及少量碱基对的缺失或插入；可能只有大约 20% 的 Hunter 患者的 IDS 基因完全缺失或总体结构改变。Hunter患者之间广泛的临床变异显然反映了广泛的分子异质性。

帕尔米耶里等人（1992）分离出跨越 IDS 基因的 1.2 Mb YAC 重叠群。在该区域发现了几个假定的 CpG 岛，表明存在其他基因。对 25 名无关的意大利 MPS II 患者的 DNA 进行 Southern 分析，发现其中 4 名患者的 IDS 基因存在缺失或重排。来自基因中具有易位断点的患者的 DNA 允许重叠群相对于着丝粒的方向。

斯蒂恩-邦德森等人（1992）使用包含完整 IDS 基因的 cDNA 克隆作为探针，在 Southern 分析中研究了 IDS 基因重排和缺失的发生情况，该分析对 46 名不同种族起源的无关 MPS2 患者进行了研究。在 9 名患者的 DNA 中发现了结构改变，其中 2 名患者出现了包括该基因所有编码序列在内的大量缺失。这些缺失的远端和近端断点是通过 IDS 基因侧翼标记的杂交来确定的。观察到的七个改变构成了该基因的主要重排。Southern 分析显示，其中 6 个重排显示出相似或相同的模式，表明 IDS 基因内存在易于发生结构改变的区域。斯蒂恩-邦德森等人。

弗鲁瓦萨等人（1993）描述了 2 名患者，他们的 IDS 基因似乎完全缺失。这些患者似乎患有更严重的亨特综合症。

Bunge 等人对 26 个病例进行了研究（1993）发现大约 20% 的患者有整个 IDS 基因的缺失或其他主要的结构改变。在约 23% 的病例中，发现了 1、2 或 3 个碱基对的缺失，而其余患者（约 57%）携带点突变，预测氨基酸替换、翻译提前终止或异常剪接。

霍普伍德等人（1993）回顾了亨特综合征中 IDS 基因的突变。迄今为止，Southern 分析研究的 319 名患者中，有 14 名患者基因完全缺失，48 名患者基因部分缺失或其他严重重排。所有完全缺失或总体重排的患者都有严重的临床表现。在总共 32 名患者中，鉴定了 29 种不同的“小”突变：4 种无义突变和 13 种错义突变，7 种不同的 1 至 3 bp 的小缺失，其中大多数导致移码和过早链终止，5 种不同的剪接位点突变也导致 mRNA 中的小插入或缺失。在 5 名临床表型相对较轻的无关患者中观察到由于创建新的供体剪接位点而导致的 60 bp 缺失。

助川等人（1995）描述了日本亨特综合征患者 IDS 基因点突变的 8 个新例子，表现出不同程度的严重程度。

邦德森等人（1995）鉴定了一个 IDS 假基因，他们将其命名为 IDS2，位于 IDS 基因的 90 kb 端粒内。他们表明，在约 13% 的亨特综合征患者中，该区域参与了原发 IDS 基因的重组事件。在分子水平上对由此产生的重排进行的分析表明，这些患者遭受了重组事件，导致内含子 7 中的 IDS 基因被破坏，并且插入的 DNA 发生倒置。所有 6 名具有类似类型重排的患者均显示 IDS 基因的内含子 7 和靠近 IDS2 基因座的外显子 3 的序列之间存在重组，这意味着这些区域是重组的热点。核苷酸测序表明倒位是由IDS基因和IDS2基因座中存在的同源序列之间的重组引起的。重组结果没有观察到可检测到的缺失或插入。IDS2 假基因包含与 IDS 基因的外显子 2 和 3 以及内含子 2、3 和 7 相关的序列。同源重组引起的类似倒位的一个例子是涉及因子 VIII 基因（F8; 300841）内含子 22 的倒位，导致严重的血友病 A（306700）。就 F8 基因而言，倒位几乎只发生在雄性生殖细胞中。因此，推测导致倒位的错配被雌性生殖细胞中 X 染色体的配对所抑制。有趣的是，F8 基因和 IDS 基因都位于 Xq28，Xq28 是 X 染色体的远端部分，在男性中通常不配对。邦德森等人（1995）提供了有关 IDS2 基因的更多信息。这种倒置几乎只发生在雄性生殖细胞中。因此，推测导致倒位的错配被雌性生殖细胞中 X 染色体的配对所抑制。有趣的是，F8 基因和 IDS 基因都位于 Xq28，Xq28 是 X 染色体的远端部分，在男性中通常不配对。邦德森等人（1995）提供了有关 IDS2 基因的更多信息。

比罗特等人（1996）描述了一位患有 Hunter 综合征的患者，其中 IDS 基因和假基因之间通过染色体间重组的交换显然导致了外显子 4、5、6 和 7 的内部删除。在重排的基因中，连接内含子包含假基因内含子 3 和内含子 7 相关序列。

拉斯曼等人（1996）在 31 个 MPS II 家庭/患者中发现了 IDS 突变。20 种突变是新颖且独特的，另一种突变是新颖的，但在 3 名不相关的患者中发现。检测到的突变之一特别令人感兴趣，因为它是远离编码区的内含子中的 A 到 G 替换，这是有害的，因为它创建了一个新的 5 素剪接供体位点，导致包含 78 bp 内含子序列（300823.0014）。作者分析了编码区总共101个点突变，发现它们在外显子3、8和9中更常见。CpG二核苷酸参与了47%的点突变，其中G:C到A:T转换占近80%。几乎所有复发点突变都涉及 CpG 位点。该小组研究的 50 个家系的分析表明，突变在雄性减数分裂中发生得更频繁；他们估计男女比例在 3.76 至 6.3 之间。

弗鲁瓦萨等人（1998）研究了 70 名无关的 Hunter 患者，发现每名患者都有突变。存在显着的分子异质性。在 14 名患者中发现了大的基因重排。在其他 56 名患者中，发现了 43 种不同的突变，其中 31 种以前从未被描述过。由于几名患者中仅存在少数突变，因此基因型/表型相关性很困难。44 例散发病例中，有 5 例未发现其母亲为携带者。单倍型分析表明雄性减数分裂中突变频率很高。

矶贝等人（1998）在 43 名患有亨特病的日本患者中描述了 IDS 基因中 25 种不同的小突变。与其他系列一样，在外显子 9 的密码子 468 中发现了 3 个不同的突变：arg468 突变为 trp（309900.0012）、arg468 突变为 gln（309900.0013）、arg468 突变为 leu（309900.0015）。所有 3 个突变均与严重表型相关。

蒂姆斯等人（1998）描述了一名具有中度至重度 Hunter 综合征特征的患者，其 IDS 外显子 1 上游跨越预测启动子元件的 178 bp 缺失。所有 9 个 IDS 外显子的测序未能显示编码区或内含子/外显子边界内的任何其他突变。178 bp 缺失的两侧是 2 个 13 bp 的同向重复序列和潜在的 DNA 拓扑异构酶 II 识别位点。这些发现向蒂姆斯等人提出了建议（1998）非同源重组作为删除的可能机制。表达研究未检测到 IDS 转录本。

Gort 等人在一项针对 31 个患有亨特病的西班牙家庭的研究中（1998）发现了 22 个新的小突变（其中 7 个是同一组之前报道的）和 4 个大的缺失或重排。这使得当时已报道的孤立 IDS 突变数量达到近 150 个。 Li 等人（1999）通过鉴定 18 名不相关的 MPS2 患者的 17 种突变，提供了更多关于这种情况的分子异质性的证据。这些突变包括 7 个错义突变、5 个小缺失、2 个插入、2 个剪接位点突变以及外显子 4、5、6 和 7 的基因内缺失。其中 9 个小突变是新的。

Karsten 等人对 36 名患有亨特综合症的俄罗斯患者进行了研究（1998）发现了 25 种不同的突变，其中 15 种是新的。大多数错义突变导致中等或严重的表型。

▼ 基因型/表型相关性

在一篇综述中，Muenzer 等人（2009）指出，IDS 基因中常见和反复发生的突变的缺乏使得基因型/表型相关性变得困难。他们表示，IDS 基因的完全缺失和复杂重排总是会导致严重的表型。尽管外显子 9 密码子 468 中的 3 个突变（300823.0012、300823.0013、300823.0015）与严重表型相关，但每个突变也在表型减弱的患者中有所报道。同样，1122C-T 转变（300823.0002）会产生一个丢失 20 个氨基酸的替代剪接位点，主要与减弱的表型相关。

Xq28 上涉及 IDS 基因的连续基因删除

Steen-Bondeson 等人在一名患有典型严重亨特综合征且患有癫痫发作的患者中进行了研究（1992）鉴定了 DXS295 和 DXS296 之间具有近端断点的缺失。他们指出 Wilson 等人报告的 2 名患者也出现了癫痫发作（1991）和 Wraith 等人（1991）完全删除了 IDS 基因。对 3 名患者的断点进行比较表明，位于 IDS 基因附近的一个或多个基因可能与癫痫的发生有关。

比罗特等人（1996）描述了一个在 Xq27.2-q28 中存在细胞遗传学明显缺失的家族，该缺失删除了 IDS 和 FMR1 基因。据说这是男性患者 X 染色体该区域最大的缺失，表明该区域任何基因的缺失都不会致命。

蒂姆斯等人（1997）使用基因组 DNA 测序鉴定了 IDS 区域中的几个新基因。对具有非典型症状的 DNA 缺失患者进行了分析，以确定这些非典型症状是否可能是由于这些其他位点的参与所致。2 个人中癫痫发作的发生与延伸至 IDS 近端、直至并包括部分 FMR2 基因座的缺失相关（309548）。其他（非癫痫发作）症状与远端缺失有关。此外，一组没有变异症状的患者，以及涉及 IDS 基因和相邻 IDS 假基因之间重组的特征性重排，显示 IDS 远端基因座的正常表达。蒂姆斯等人（1997）得出的结论是，当 FMR2 与 IDS 一起突变时，这些结果共同确定 FMR2 是癫痫发作的候选基因。

卡斯滕等人（1997）指出，除了具有与外显子2和3以及内含子2、3和7同源序列的IDS2基因之外，IDS基因的区域还包含几个新基因（例如，基因W、X和Y）。此外，邻近区域已发生复制，并以倒置形式存在于 IDS 端粒侧。卡斯滕等人（1997）在亨特综合征患者中发现了 2 个相距 30 kb 的不同缺失。一项缺失包括 IDS 基因的外显子 5 和 6；第二个缺失包括 W 基因的外显子 3 和 4，位于 IDS 基因的端粒。两次删除都是删除断点处短直接重复序列之间非同源（非法）重组事件的结果。拉格斯泰特等人（2000）分析了 43。在亨特综合征患者体内进行了 6-kb 缺失，并发现了包含 W 基因和 IDS 基因序列的融合转录本。令人惊讶的是，在源自各种组织的正常细胞系的RNA中可以检测到包含W基因的外显子2-4和IDS基因的外显子4-9的相似但更长的融合转录物。

▼ 动物模型

Wilkerson 等人（1998）描述了拉布拉多猎犬的亨特综合症。结果包括粗糙的面部特征、巨指、单侧角膜营养不良（II 型粘多糖贮积症的非典型特征）、全身骨质减少、进行性神经功能恶化以及酸性粘多糖尿斑试验阳性。在培养的真皮成纤维细胞中证实了艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的缺乏。IDS 的毛根分析表明，母鼠是携带者，表型正常的雄性同窝仔鼠也是正常的。

加西亚等人（2007）观察到，雄性 Ids-null 小鼠从 4 周龄开始，在其一生中，尿液中 GAG 的排泄量均有所增加。7周龄时组织GAG水平增加。与野生型小鼠相比，突变小鼠还表现出肝肿大、脾肿大和其他器官增大。其他特征包括毛皮粗糙和零星脱发、关节受限、手指弯曲、颅骨发育异常、活动减少以及寿命显着缩短。放射线检查显示颅骨和附肢骨硬化和增大。胫骨远端有骨膜骨形成，跟骨腱钙化。组织学研究显示多个器官中弥漫存在泡沫状、空泡细胞类型。加西亚等人（2007）指出了与人类疾病的相似之处。

▼ 历史

纽菲尔德等人（1977）描述了 2 个家庭，每个家庭都有一名临床上患有亨特综合征的女孩，并且严重缺乏艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶。这些患者的核型正常，父亲也正常。母亲成纤维细胞的克隆并未显示出 X 连锁疾病所预期的嵌合现象。尽管不能完全排除X连锁基因的杂合性和随后的选择，但先前未怀疑的艾糖醛酸硫酸酯酶常染色体隐性基因的纯合性被认为是最可能的解释。需要在分子水平上对酶进行研究，并在体细胞杂交体中进行互补性研究，以区分这些可能性。这两个家族中的突变可能是不同的（尽管可能是等位基因的），因为一个家族中的突变为严重形式，而另一个家族中的突变为轻度形式。对常染色体隐性遗传的有力支持来自这样一个事实：一个家庭的父母是堂兄弟姐妹，而另一个家庭的祖先来自同一种族和同一个小镇。Neufeld（1981）认为这些病例可能是多种硫酸酯酶缺乏症的实例（272200），其中艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏尤其引人注目。然而，在其中一个家庭中，这似乎并不是原因。Neufeld（1981）认为这些病例可能是多种硫酸酯酶缺乏症的实例（272200），其中艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏尤其引人注目。