发育性脑病和癫痫性脑病 39； DEE39

• 癫痫性脑病，婴儿早期，39 岁；EIEE39
• 髓鞘形成低下，全球大脑
• 天冬氨酸-谷氨酸载体 1 缺乏
• AGC1 缺乏

▼ 描述

发育性癫痫性脑病-39（DEE39） 是一种常染色体隐性遗传神经系统综合征，临床特征为婴儿早期明显的整体发育迟缓、早发性癫痫、肌张力减退伴运动功能差以及脑成像髓鞘形成不足。其他特征包括失语和无法行走；痉挛和反射亢进也有报道。尽管脑成像显示明显的髓鞘形成不足，但该疾病不属于原发性脑白质营养不良。髓鞘形成缺陷很可能源于线粒体转运活性受损导致的原发性神经元功能障碍（Wibom 等人，2009 年和 Falk 等人，2014 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

维博姆等人（2009） 报道了一名 3 岁女孩，其父母是远亲瑞典人，患有严重的精神运动迟缓、肌张力低下和中枢神经系统髓鞘形成不足。经过正常的早期发育后，她在大约 5 个月大时首次发现发育迟缓。7 个月大时开始癫痫发作和阵发性呼吸暂停。她的头部控制能力较差，无法翻身或抓握物体，目光接触不良，并且不爱说话。3 岁零 8 个月时，她基本上没有精神运动发育，并表现出严重的痉挛和反射亢进。脑部 MRI 显示大脑半球整体缺乏髓鞘形成，幕上体积减少。小脑、脑干和丘脑基本正常。灰质中未观察到局灶性病变。血清乳酸升高，MR 光谱显示 N-乙酰天冬氨酸（NAA） 减少。骨骼肌活检显示线粒体呼吸酶复合物活性正常，但在某些条件下 ATP 产生受损。研究结果表明存在线粒体疾病。

Wolf 和 van der Knapp（2009） 评论说，Wibom 等人描述的患者（2009） 的原发性缺陷是皮质灰质，而不是白质脑病。光谱中发现的 NAA 峰值降低表明神经元变性，神经元功能障碍可能导致髓磷脂形成受损。作为回应，库辛斯基等人（2009） 同意这种情况的主要缺陷在于灰质，并认为异常的神经元代谢可能导致神经元和少突胶质细胞之间的串扰中断，以及髓鞘形成缺陷。然而，神经元功能障碍并不像影像数据中缺乏正常髓磷脂发育那么明显。

福尔克等人（2014） 报道了 2 个兄弟姐妹，其父母为印度近亲，患有 DEE39。先证者是一名 6.7 岁女孩，在 10 个月大时出现局灶性和全身性癫痫发作，随后出现精神运动发育迟缓和严重精神发育迟滞，表现为缺失言语、无法坐或走、严重肌张力低下和无法听从命令。脑成像显示髓鞘形成延迟和脑容量减少。磁共振波谱显示 NAA 减少，胆碱和乳酸增加。广泛的代谢检查和肌肉活检未显示任何病因。她的哥哥在 10 个月大时出现癫痫发作，并患有与姐姐类似的神经系统疾病。

▼ 遗传

Falk等人报道的DEE39在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wibom 等人在一名患有全身性脑髓鞘形成不足和严重精神运动迟缓的瑞典女孩中进行了研究（2009） 鉴定出 SLC25A12 基因中的纯合突变（603667.0001）。体外功能表达研究显示蛋白质活性受损。维博姆等人（2009） 假设该疾病的发病机制不是由神经元能量产生受损造成的，而是由线粒体天冬氨酸流出减少造成的，而线粒体天冬氨酸流出是 NAA 和髓磷脂形成所必需的。

在 2 个兄弟姐妹中，由近亲印度父母所生，具有 DEE39、Falk 等人（2014） 鉴定了 SLC25A12 基因中的纯合错义突变（R353Q; 603667.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。大肠杆菌体外功能表达研究表明，突变蛋白具有约15%的残余活性。福尔克等人（2014）提出，这些患者的脑髓鞘形成缺陷主要源于神经元损失，这是由于缺乏谷氨酸-天冬氨酸穿梭产生的细胞还原当量引起的能量不足，并且脑损伤可能因缺乏髓磷脂合成所需的神经元生成的NAA而加剧。

▼ 动物模型

Jalil 等人（2005） 发现 Slc25a12 缺失小鼠在骨骼肌和脑线粒体中没有检测到苹果酸-天冬氨酸穿梭活性。突变小鼠表现出生长迟缓、全身震颤、明显的运动协调缺陷和存活率下降。中枢神经系统分析显示髓鞘形成受损，但神经元数量没有变化。脂质成分分析显示髓磷脂脂质半乳糖基脑苷脂显着减少。髓磷脂脂质前体、N-乙酰天冬氨酸和天冬氨酸的脑含量急剧下降。研究结果表明，aralar 通过为神经元细胞中 N-乙酰天冬氨酸的合成提供天冬氨酸，在髓磷脂形成中发挥重要作用。