细胞色素 c 氧化酶组装因子 COX15; COX15

COX15，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：COX15

细胞遗传学定位：10q24.2 基因组坐标（GRCh38）：10:99,694,292-99,732,130（来自 NCBI）

▼ 描述

细胞色素c氧化酶（COX；EC 1.9.3.1）是线粒体呼吸链的末端成分，是一种嵌入线粒体内膜的多异体酶。COX 由与 2 个含铜辅基（细胞色素 a 和 a-3）结合的蛋白质主链组成。参见 123864。酿酒酵母 cox15 蛋白是线粒体内膜的组成部分，可能参与 COX 蛋白主链的组装（Petruzzella 等，1998）。

▼ 克隆和表达

通过在 EST 数据库中搜索与 cox15 相关的序列，Petruzzella 等人（1998）鉴定了编码人 COX15 的 cDNA。cDNA 编码 2 个 COX15 亚型：COX15.1 和 COX15.2，具有不同的 C 末端。两种同工型的氨基酸序列与酵母 cox15 的氨基酸序列有 42% 相同。序列分析表明COX15含有一个线粒体前导肽和5个跨膜结构域。作者利用体外线粒体导入和胰蛋白酶保护测定，证明 COX15 蛋白靶向线粒体。Northern 印迹分析显示，COX15 主要在氧化磷酸化（OXPHOS）率高的组织中以 1.5、1.8 和 3 kb mRNA 的形式表达，包括肌肉、心脏和大脑。

▼ 测绘

基于与 EST 的序列相似性，Petruzzella 等人（1998）初步将 COX15 基因定位到 10q24。

▼ 分子遗传学

安东尼卡等人（2003）在 Kennaway 等报道的 COX 缺陷患者（MC4DN6; 615119）中使用了一组表达 COX 组装因子的逆转录病毒载体（1990）通过功能互补来确定缺陷的分子基础。他们表明，COX15（一种参与血红素 A（COX 的血红素辅基）合成的蛋白质）的过度表达可以在功能上补充患者成纤维细胞中孤立的 COX 缺陷。对患者 COX15 的突变分析发现了复合杂合突变：错义突变（R217W；603646.0001）和剪接位点突变（447-3C-G；603646.0002）。在患者中，心脏和成纤维细胞线粒体中的线粒体血红素 A 含量减少，而心脏中血红素 O 的水平增加。成纤维细胞中 COX 活性和完全组装的酶总量降低了 50% 至 70%。COX15 的表达增加了血红素 A 含量并恢复了 COX 活性。因此，血红素 A 可用性的降低似乎会阻碍 COX 的组装。这项研究确定 COX15 与 SCO2（604272）一起是与孤立的 COX 缺乏相关的致命性婴儿肥厚性心肌病的另一个原因。

在一名表现为 Leigh 综合征的细胞色素 c 缺乏症患者中（参见 256000），Oquendo 等人（2004）鉴定了 COX15 基因中 R217W 突变的纯合性。

布贾尼等人（2005）报道了一名患有 Leigh 综合征的 16 岁意大利男孩，他是 COX15 基因无义突变（S151X; 603646.0003）和错义突变（S344P; 603646.0004）的复合杂合子。作者指出，COX15 基因的缺陷似乎与相当大的临床和生化异质性相关。

Alfadhel 等人发现，一名患有孤立性复杂 IV 缺陷的女婴，该缺陷在心脏方面比骨骼肌方面更为明显，她在出生后第 9 天死于脑病、呼吸抑制和所有壁明显的心脏肥大（2011）分析了 6 个候选基因，并鉴定了 COX15 基因中 R217W 错义突变和无义突变（S151X; 603646.0003）的复合杂合性。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 线粒体复合物 IV 缺陷，核 6 型
COX15，ARG217TRP
在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷核 6 型（MC4DN6；615119）的女婴中，主要是心脏受累，骨骼肌相对较少，最初由 Kennaway 等人报道（1990），安东尼卡等人（2003）鉴定了 1 个等位基因上 700C-T 转换的复合杂合性，导致 arg217 到-trp（R217W）取代，以及另一个等位基因（447-3C-G）上内含子 3 的剪接位点突变，导致外显子 4（603646.0002）缺失。剪接错误引入了移码和过早终止密码子，导致 mRNA 不稳定，并可能导致无效等位基因。

Alfadhel 等人发现，一名患有孤立性复杂 IV 缺陷的女婴，该缺陷在心脏方面比骨骼肌方面更为明显，她在出生后第 9 天死于脑病、呼吸抑制和明显的心脏肥大（2011）鉴定了 COX15 基因中 R217W 错义突变和无义突变（S151X; 603646.0003）的复合杂合性。

在一名表现为 Leigh 综合征的细胞色素 C 氧化酶缺乏症患者中，Oquendo 等人（2004）鉴定了 R217W 突变的纯合性。父母双方都是突变杂合子。作者注意到与该突变相关的表型变异。

.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，核类型 6
COX15，IVS3，CG，-3
用于讨论 Antonicka 等人在线粒体复合物 IV 缺陷核类型 6（MC4DN6；615119）患者中以复合杂合状态发现的 COX15 基因（447-3C-G）中的剪接位点突变（2003），参见 603646.0001。

.0003 线粒体复合物 IV 缺陷，核 6 型
COX15、SER151TER
在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷 6 型核（MC4DN6; 615119）的 16 岁意大利男孩中，表现为 Leigh 综合征，Bugiani 等人（2005）鉴定了 COX15 基因外显子 4 中 452C-G 颠换的复合杂合性，导致 Ser151-to-ter（S151X）取代，以及外显子 8 中的 1030T-C 转换，导致第五个预测的 C 末端保守残基处的 ser344-to-pro（S344P; 603646.0004）取代跨膜结构域。

Alfadhel 等人讨论了 COX15 基因中的 S151X 突变，该突变在患有孤立性复合 IV 缺陷的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 603646.0001。

.0004 线粒体复合物 IV 缺陷，核 6 型
COX15，SER344PRO
用于讨论 Bugiani 等人在线粒体复合物 IV 缺陷 6 型核（MC4DN6；615119）患者中以复合杂合状态发现的 COX15 基因中的 ser344-to-pro（S344P）突变（2005），参见 603646.0003。