Sandhoff病

Sandhoff疾病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是GM2神经节苷脂的积累，特别是在神经元中，在临床上与Tay-Sachs病没有区别（272800）。

Sandhoff病是由5q13染色体上的己糖胺酶β亚基（HEXB; 606873）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sandhoff等（1968）给出了以他的名字命名的疾病的最初描述。奥布莱恩（1971）研究了两个墨西哥裔美国姐妹和一个盎格鲁-撒克逊人男孩。大多数患者都是非犹太人；但是，临床和病理学特征与泰-萨克斯病（272800）非常相似。弱点始于生命的头6个月。与Tay-Sachs病一样，出现惊恐反应，早期失明，精神和运动进行性恶化，娃娃般的脸，樱桃红斑和大头畸形。死亡通常在3岁时发生。

在Krivit等人报道的情况下（1972），心脏受累的迹象先于神经系统变化。3个月时发现全收缩期杂音和心脏肥大。在8个月时首次注意到神经系统恶化。粗大的相，巨眼，巨头畸形，最小的肝脾肿大和高腰吉布斯提示Hurler综合征。

Der Kaloustian等（1981）描述了黎巴嫩的7起案件。病例最多的是阿根廷克里奥尔族人中描述的15个家庭中的36名患者（Dodelson de Kremer等，1985）。

Frey等（2005年）报道了3名成年患者，包括2名姐妹，他们在儿童期被确诊为迟发性GM2神经节病。所有人都在学校学习有困难，并且所有人都因情绪不稳，间歇性精神病或精神错乱住院。成年后，神经系统评估显示出肌肉无力，肌肉萎缩，束缚，核上凝视麻痹，肌肉萎缩，反射亢进和足底plant反应的多种特征。在2个姐妹中的1个中进行了一系列的神经心理学检查，结果显示在过去10年中，其认知和执行功能显着下降。在62例患者的文献综述中，Frey等人（2005年）发现44％的人患有某种程度的认知功能障碍，其中62％的人表现为进行性痴呆。小脑和皮质萎缩很常见。Frey等（2005年）得出结论，迟发性GM2神经节病患者患有痴呆症的风险较高，痴呆症患者通常还有其他神经系统表现。

▼ 异质性
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临床异质性

Spence等（1974）描述了一个临床上，组织学和化学上典型的黑人男性桑德霍夫病的病例。血液中己糖胺酶的总活性为正常值的20％至24％（而通常值低于5％），而肝脏中的总含量低于正常值的2％。这可能是桑霍夫病的等位基因变异。

Wood和MacDougall（1976）在一名患有小脑共济失调和精神运动发育迟缓的10岁男性中，几乎完全没有血清，白细胞和培养的皮肤成纤维细胞中总己糖胺酶活性。尽管有不同的临床发现，但鉴于酶缺乏症的相似性，该疾病可能是桑德霍夫病的经典婴儿形式。对少年和婴儿形式的残留己糖胺酶同工酶的研究表明，这些缺陷可能是Hex-A和Hex-B共有的β亚基的等位基因修饰（Wood和MacDougall，1976年）。伍德（1978）发现桑德霍夫细胞和少年桑德霍夫细胞没有互补性，表明存在等位基因。

Johnson和Chutorian（1978）发现了一种新形式的己糖胺酶缺乏症，其临床特征是轻度，少年发作，缓慢进行性小脑共济失调和黄斑樱桃红斑。似乎不存在己糖胺酶B，导致筛选试验中Hex-A相对增加。他们认为，这种情况可能是由于与Sandhoff疾病等位基因的突变所致。

Hex-A缺乏症是其突变形式之一，可导致迟发性进行性运动神经元疾病。Cashman等（1986年）提出了一个案例，证明Hex-B缺乏症也是如此。他们的女性患者患有始于7岁的进行性运动神经元综合征，其特征为构音障碍，肌肉萎缩，束缚和锥体束功能障碍。24岁时的直肠活检显示粘膜下神经节细胞中有膜质胞质体。

▼ 诊断
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Lowden等（1978年）描述了萨斯喀彻温省北部一个Metis物种中的Sandhoff病，并讨论了携带者的检测。Chamoles等（2002年）描述了使用滤纸上的干血点酶促检测新生儿Tay-Sachs和Sandhoff病的方法。

鉴别诊断

Kaback（1985）没有发现一个犹太儿童患有Sandhoff病。极少数情况下可能与Tay-Sachs病相混淆。但是，肝脾肿大应该像桑德霍夫的原始病例一样区分它们。

▼ 发病机理
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Tay-Sachs病（272800）是由己糖胺酶A酶的α亚基（HEXA; 606869）突变引起的，Sandhoff病是由己糖胺酶A和B酶的β亚基（HEXB; 606873）突变引起的。因此，己糖胺酶A和B都缺乏桑霍夫病。Srivastava和Beutler（1973）认为，己糖胺酶A和B具有Sandhoff疾病所缺乏的共同亚基，而己糖胺酶A特有的亚基则缺乏Tay-Sachs病。Galjaard等（1974），Thomas等（1974）和Rattazzi等（1975年）结果表明，Tay-Sachs细胞和Sandhoff细胞融合后，Hex-A活性出现，表明遗传互补。在桑德霍夫病中观察到异常的放射性硫酸盐动力学和粘多糖贮尿症，而在泰-萨克斯病中则没有。

通过对基因表达（SAGE）进行系列分析，Myerowitz等（2002年）确定了来自Tay-Sachs患者，Sandhoff病患者和儿科对照的大脑皮质中的基因表达谱。对两位患者中表达均发生变化的基因进行的检查揭示了与神经元功能障碍和丧失有关的疾病的病理生理学分子细节。患者中大部分升高的基因可归因于活化的巨噬细胞/小胶质细胞和星形胶质细胞，包括II类组织相容性抗原，促炎细胞因子骨桥蛋白（SPP1; 166490），补体成分，蛋白酶和抑制剂，半乳糖凝集素，骨连接素（SPARC） ; 182120）和前列腺素D2合酶（PTGDS;176803）。作者提出了一种神经退行性疾病模型，该模型包括炎症作为导致患有这些疾病的个体的神经元急剧丧失的因素。

▼ 测绘
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HEXB基因座（606873）已分配给5号染色体（Gilbert et al。，1975）。Mattei等人在一个从头平衡易位t（5; 13）（q11; p11）的孩子中（1984）发现Hex-B水平降低，向这些工作者暗示HEXB基因分配可以缩小到5q11。

陈等人（1976）研究了由人-小鼠杂种细胞形成的杂多聚己糖胺酶A，该杂种含X； 15易位染色体，但缺少人类5号染色体。对特定抗血清的测试表明杂种分子具有人α单元和小鼠β单元。该发现与己糖胺酶A由分别由15和5号染色体上的基因编码的α和β亚基组成一致。

▼ 分子遗传学
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O'Dowd等（1986）得出结论，大多数Sandhoff病例的主要基因缺陷是在HEXB基因本身中。他们研究了5个少年细胞系，发现它们均具有正常或降低的前β链mRNA水平，并且HEXB基因无明显异常。在检查的11种婴儿型细胞系中，发现4种不含可检测的前β链mRNA。4个中的两个包含位于HEXB基因5个引物末端的部分基因缺失。这些细胞系之一以前已分配给Sandhoff病的单一互补组。因此，桑德霍夫病的临床异质性似乎与不同的等位基因HEXB突变有关。

Oonk等（1979年）报道了2名成年姐妹患有脊髓小脑变性且Hex-A和Hex-B活性极低的病例。Bolhuis等（1987）报道了其中一位姐妹的尸体解剖发现。她患有运动神经元受累的进行性残疾小脊椎疾病，但没有痴呆，癫痫发作或眼科异常。她死于严重的尿毒症，享年39岁。GM2-神经节苷脂储存在小脑中最为明显。仅合成了非常少量的成熟β链。Bolhuis等（1987年）得出结论，该疾病是HEXB基因座中“不稳定突变”的结果。Bolhuis等（1993）证明这两个姐妹是1号染色体5号上的mRNA阴性等位基因和同源染色体上的R505Q突变（606873.0009）的复合杂合子。用含有R505Q突变的cDNA构建体转染COS细胞导致不稳定形式的β-己糖胺酶的表达，从而证实了它们的早期结论。

布朗等（1992）和Kleiman等（1994年）提供了由Dodelson de Kremer等人描述的阿根廷人行为中的HEXB突变的更新（1985）。

Neufeld（1989）对与HEXA和HEXB基因突变有关的疾病进行了综述。Mahuran（1998）指出，他维护着已出版的己糖胺酶和GM2A 突变（613109）的数据库，该数据库包含23个HEXB突变，86个HEXA（606869）突变和4个GM2A突变。

Zampieri等在12名不相关的意大利Sandhoff病患者中，其中11名为婴儿型（2009）在HEXB基因中鉴定了11种不同的突变，包括6种新突变（参见，例如606873.0017和606873.0018）。在该患者队列中未发现常见的16-kb缺失（606873.0001）。

▼ 人口遗传学
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Cantor and Kaback（1985）指出，桑德霍夫病的基因频率在犹太人中约为1/1000，在非犹太人中约为1/600。

Drousiotou等（2000年）指出，在过去的15年中，塞浦路斯的4个不同家庭中确诊了4例Sandhoff病的婴儿型（人口为703,000；出生率为1.7％）。其中三起案件来自基督教马龙派教徒社区（不到人口的1％），另一起案件来自希腊社区（占人口的84％）。相对大量的患者促使Drousiotou等人（2000年）启动流行病学研究，以确定塞浦路斯突变基因的频率。他们测量了白细胞和血清中的β-己糖胺酶A和B，他们在244个马龙石随机样本中鉴定出35个携带者，在有桑德霍夫病家族史的28个马龙石中鉴定了15个携带者，但是在来自希腊社区的115个随机样本中仅发现了1个携带者。在检查的50个Maronite载体中，发现42个核苷酸76处的腺嘌呤缺失（606873.0016）。

▼ 动物模型
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Sango等（1995）发现通过破坏HEXB基因产生的小鼠具有严重的神经系统受累，代表了桑霍夫病的令人满意的模型。相反，虽然小鼠表现出该疾病的生化和病理学特征，但其目的是产生Hey-Sachs疾病模型而破坏HEXA基因，却不会导致神经系统异常。这项研究揭示了小鼠和人类之间神经节苷脂降解途径的差异。Phaneuf等（1996）同样发现，破坏Hexa基因的小鼠没有明显的行为或神经功能缺损，而那些纯合Hexb基因破坏的小鼠则患有致命的神经退行性疾病，具有痉挛，肌肉无力，僵硬，震颤和共济失调。他们提出，纯合六价体缺陷小鼠通过唾液酸酶和β-己糖胺酶B的联合作用，通过GA2通过累积的GM2的颗粒分解代谢而逃脱疾病。

黄等（1997）发现HEXB-/-小鼠的神经元死亡与整个中枢神经系统发生的细胞凋亡有关，而HEXA-/-小鼠在同一年龄的参与程度最低。对来自人的泰晤士河病和桑德霍夫病的脑和脊髓进行尸检的研究表明，在两种情况下细胞凋亡均与两种疾病的严重表达保持一致。黄等（1997）提出神经元死亡是由计划外的细胞凋亡引起的，暗示累积的GM2神经节苷脂或衍生物可引发凋亡级联反应。

在患有Tay-Sachs病或Sandhoff病的患者中均未发现粘多糖贮积症表型，在由于HEXA或HEXB缺陷的纯合性而被创建为这2种疾病模型的基因敲除小鼠中也未观察到这种现象。但是，Sango等人发现了缺少溶酶体β-己糖胺酶两个亚基的双敲除小鼠（1996）展示神经节病和黏多糖贮积症。Tay-Sachs和Sandhoff疾病中缺乏粘多糖储存可能是由于β-己糖胺酶系统中的功能冗余。

刘等（1999）通过建立小鼠的遗传模型探索了糖鞘脂贮积症的一种新的治疗模式，即底物耗竭疗法。将异常积聚鞘糖脂的Sandhoff病小鼠与在GSL合成中受阻的小鼠进行饲养。在GSL合成和降解中同时存在缺陷的小鼠不再累积GSL，神经功能得到改善，寿命更长。然而，由于另一类底物寡糖的积累，这些小鼠最终发展为迟发性神经系统疾病。结果支持底物剥夺治疗的有效性，但也强调了局限性。

治疗桑德霍夫病和相关疾病的可能治疗策略是底物剥夺。这将利用糖鞘脂生物合成抑制剂来平衡合成与分解代谢速率受损，从而阻止储存。一种这样的抑制剂是N-丁基脱氧野oji霉素，它已经在临床试验中用于潜在治疗I型Gaucher病（230800），这是一种涉及糖鞘脂储存在周围组织而不是中枢神经系统的相关疾病。它也已经被用于治疗小鼠的Tay-Sachs病（Platt等，1997）。Jeyakumar等（1999年）评估了这种药物是否也可以用于治疗中枢神经系统疾病和病理疾病。他们发现，在Sandhoff疾病的小鼠模型中，症状发作延迟，在大脑和周围组织中的储存减少以及预期寿命的延长。因此，底物剥夺为该溶酶体贮积病家族，包括中枢神经系统疾病的家族提供了潜在的一般疗法。

山口等（2004年）发现在Sandxoff疾病的动物模型Hexb-/-小鼠中诱发的进行性神经系统疾病与抗神经节苷脂自身抗体的出现有关。在Hexb-/-小鼠的疾病晚期，发现血清抗神经节苷脂自身抗体升高和IgG沉积到CNS神经元。这些小鼠的血清转移显示IgG与神经元结合。为确定这些自身抗体的作用，使用了Fc受体γ基因（FCER1G；147139）在Hexb-/-小鼠中另外被破坏，因为它在免疫复合物介导的自身免疫疾病中起关键作用。双无效小鼠的临床症状得到改善，寿命延长；凋亡细胞的数量也减少了。然而，神经节苷脂积累的水平没有改变。尸体解剖的桑德霍夫病患者的大脑中也证实了IgG的沉积。综上所述，这些发现表明自身抗体的产生在桑德霍夫病的神经病发病机理中起着重要作用，因此为治疗提供了靶标。