SIM bHLH 转录因子 1; SIM1

• SINGLE-MINDED, 果蝇，同源物，1

HGNC 批准的基因符号：SIM1

细胞遗传学位置：6q16.3 基因组坐标（GRCh38）：6:100,385,008-100,464,928（来自 NCBI）

▼ 描述

SIM1 属于转录因子 bHLH/PAS（basic helix-loop-helix/Per-Arnt-Sim） 家族，其特征是 DNA 结合和二聚化所需的 N 端 bHLH 结构域和充当二级二聚化接口的 PAS 结构域。靶基因的转录控制需要与另一种转录因子、芳基烃受体核转位子（ARNT; 126110） 或中枢神经系统中普遍存在的同源物 ARNT2（606036） 进行异二聚化（Ramachandrappa 等人总结，2013）。

▼ 克隆和表达

Chrast 等（1997） 克隆了与果蝇 sim 基因 SIM1 和 SIM2 2 个同源物相对应的人胎儿肾 cDNA（600892）。SIM1 编码推导的蛋白质，含有 766 个氨基酸，计算分子量为 85 kD。人类和小鼠 SIM1 蛋白具有 96% 的氨基酸序列同一性。人 SIM1 的 N 端部分与 SIM2 的氨基酸一致性为 87.2%，其中包括保守的 bHLH、PAS1、PAS2 和 HST 结构域，C 端部分的氨基酸一致性为 18%，其中包含富含丝氨酸的区域。对 20 个成人和胎儿组织的 Northern 印迹分析仅在胎儿肾脏中检测到约 9.5 kb SIM1 转录物。

▼ 测绘

Chrast 等人通过荧光原位杂交和辐射混合作图（1997） 将 SIM1 基因定位于 6q16.3-q21。范等人（1996） 将小鼠 Sim1 基因定位到 10 号染色体的近端区域，位于 Fyn（参见 137025）和 Ros1（参见 165020）之间。

▼ 基因功能

持有者等（2000） 指出小鼠 Sim1 在发育中的肾脏和中枢神经系统中表达，对于下丘脑视上核和室旁核（PVN） 的形成至关重要。先前的神经解剖学和药理学研究表明 PVN 与体重调节有关：PVN 神经元表达黑皮质素 4 受体（MC4R；155541），并且似乎是 α-黑素细胞刺激激素（176830）的生理目标，该激素抑制食物摄入。

博内丰德等人（2013） 指出，芳基碳氢化合物受体核转位子之一（ARNT 或 ARNT2）需要作为 SIM1 的二聚化伴侣才能发挥转录因子的作用。

▼ 细胞遗传学

对小鼠和人类的研究揭示了许多基因突变会导致严重肥胖。霍尔德等人（2000） 研究了一名早发性肥胖且 1p22.1 和 6q16.2 之间平衡易位的女孩。霍尔德等人（2000） 对两个易位断点进行了克隆和测序。该易位似乎没有影响 1p 上的任何转录单位，但它破坏了 6q 上的 SIM1 基因，将 5 引物启动子区域和 bHLH 结构域与 3 引物 PAS 和假定的转录调控结构域分开。霍尔德等人（2000） 假设 SIM1 的单倍体不足，可能作用于 PVN 中 MC4R 的上游或下游，是导致患者严重肥胖的原因。Faivre 等人在一名患有 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270） 样表型（包括肥胖）的男孩中。

▼ 动物模型

Sim1 无效等位基因纯合子（Sim1 -/-） 的小鼠缺乏室旁核（PVN），会在围产期死亡。相比之下，米肖等人（2001） 表明 Sim1 杂合子小鼠能够存活，但出现早发性肥胖，线性生长增加、高胰岛素血症和高瘦素血症。Sim1 +/- 小鼠食量过多，但它们的能量消耗并未减少，这使它们与其他早发性肥胖小鼠模型不同，例如缺乏瘦素（164160） 和黑皮质素受体 4（155541）。与正常同窝小鼠的定量组织学比较表明，Sim1 +/- 小鼠的 PVN 含有的细胞平均减少了 24%，而没有选择性损失任何可识别的主要细胞类型。由于 PVN 的获得性病变也会导致食欲增加，但能量消耗不会减少，