钠电压门控通道，α亚基 11； SCN11A

• 钠通道，电压门控，XI 型，α子单元
• NAV1.9

HGNC 批准的基因符号：SCN11A

细胞遗传学定位：3p22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:38,845,763-39,051,943（来自 NCBI）

▼ 描述

SCN11A 基因编码电压门控钠通道，该通道在背根神经节和三叉神经节的伤害性神经元中高表达，是外周炎症性疼痛超敏反应的主要效应器（Zhang 等人，2013 年总结）。

电压门控钠通道是膜蛋白复合物，在大多数可兴奋细胞的动作电位上升阶段发挥着重要作用。α 亚基介导电压依赖性门控和电导，而辅助 β 亚基调节通道的动力学特性并促进复合物的膜定位。α亚基的异常表达模式或突变是许多疾病的基础。每个α亚基由4个结构域组成，通过3个细胞内环连接；每个结构域由 6 个跨膜片段以及细胞内和细胞外接头组成。

▼ 克隆和表达

Dib-Hajj 等人（1998） 确定由 Scn11a 基因编码的大鼠 NaN 优先在背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元中表达。迪布-哈吉等人（1999） 对 1,765 个氨基酸的小鼠 NaN 蛋白进行了测序，预计该蛋白会产生抗河豚毒素的电流。

Jeong等人通过EST数据库检索，然后进行人脑RNA的PCR和5-prime和3-prime RACE（2000）克隆了编码SCN11A的全长cDNA，他们将其称为SCN12A。推导的 1,791 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 205 kD，并包含多个 α 亚基之间保守的结构域，包括 4 个内部重复结构域（I 至 IV），每个结构域具有 6 个推定的 α 螺旋跨膜片段和 2 个孔衬片段。其他保守元件包括电压传感器中带正电的残基、环 1 和 2 中 cAMP 依赖性磷酸化的多个推定位点以及环 3 中的失活门。丝氨酸残基（ser360） 预计会赋予河豚毒素抗性。郑等人（2000） 还克隆了编码 1 的截短变体，444 个氨基酸的蛋白质，缺少结构域 IV 和 C 末端区域。总体而言，SCN11A 与大鼠 Scn11a 具有 73% 的相似性。对多个组织的 Northern 印迹分析显示，7.0 kb 转录物主要在脑、脊髓、脾、小肠和胎盘中表达。SCN11A 在所有检查的中枢神经系统（CNS） 区域都有表达。大鼠组织的原位杂交显示在中枢神经系统中广泛表达，特别是在海马灰质、小脑和嗅球中。它也在脾的生发中心细胞和胎盘的滋养层细胞中表达。几种人类细胞系的 RT-PCR 显示神经元中的主要表达和神经胶质细胞系中的较低表达。对多个组织的 Northern 印迹分析显示，7.0 kb 转录物主要在脑、脊髓、脾、小肠和胎盘中表达。SCN11A 在所有检查的中枢神经系统（CNS） 区域都有表达。大鼠组织的原位杂交显示在中枢神经系统中广泛表达，特别是在海马灰质、小脑和嗅球中。它也在脾的生发中心细胞和胎盘的滋养层细胞中表达。几种人类细胞系的 RT-PCR 显示神经元中的主要表达和神经胶质细胞系中的较低表达。对多个组织的 Northern 印迹分析显示，7.0 kb 转录物主要在脑、脊髓、脾、小肠和胎盘中表达。SCN11A 在所有检查的中枢神经系统（CNS） 区域都有表达。大鼠组织的原位杂交显示在中枢神经系统中广泛表达，特别是在海马灰质、小脑和嗅球中。它也在脾的生发中心细胞和胎盘的滋养层细胞中表达。几种人类细胞系的 RT-PCR 显示神经元中的主要表达和神经胶质细胞系中的较低表达。大鼠组织的原位杂交显示在中枢神经系统中广泛表达，特别是在海马灰质、小脑和嗅球中。它也在脾的生发中心细胞和胎盘的滋养层细胞中表达。几种人类细胞系的 RT-PCR 显示神经元中的主要表达和神经胶质细胞系中的较低表达。大鼠组织的原位杂交显示在中枢神经系统中广泛表达，特别是在海马灰质、小脑和嗅球中。它也在脾的生发中心细胞和胎盘的滋养层细胞中表达。几种人类细胞系的 RT-PCR 显示神经元中的主要表达和神经胶质细胞系中的较低表达。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Dib-Hajj 等人（1999） 将人类 SCN11A 基因定位到染色体 3p24-p21，靠近其他 2 个抗河豚毒素电压门控钠通道 SCN5A（600163） 和 SCN10A（604427） 的基因。3 个钠通道基因的共定位支持河豚毒素抗性钠通道的共同谱系。

作者：FISH，Jeong 等人（2000） 将 SCN11A 基因定位到染色体 3p23-p21.3。

Gross（2013） 根据 SCN11A 序列（GenBank AJ417790） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 SCN11A 基因对应到染色体 3p22.2。

通过种间回交作图，Dib-Hajj 等人（1999） 将小鼠 Scn11a 基因分配到第 9 号染色体，靠近 Scn5a 和 Scn10a 基因。

▼ 基因功能

Blum 等人通过膜片钳记录大鼠海马切片和人神经母细胞瘤细胞系，并通过 HEK293 细胞共转染（2002） 确定 SCN11A（他们称之为 Na（v）1.9）通过受体酪氨酸激酶 NTRK2 介导脑源性神经营养因子（BDNF; 113505） 诱发的膜去极化（600456）。

▼ 分子遗传学

遗传性感觉和自主神经病，VII 型

Leipold 等人在 2 名无关的遗传性感觉和自主神经病 VII 型（HSAN7; 615548） 患者中主要表现为先天性无法体验疼痛（2013） 在 SCN11A 基因（L811P; 604385.0001） 中发现了相同的从头杂合错义突变。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的。第二个突变是通过对 58 名早发性严重感觉丧失患者的 SCN11A 基因测序发现的。将突变转染到小鼠体内会导致疼痛敏感性降低。对突变小鼠背根神经节和分离细胞的电生理学研究表明，突变导致功能获得，静息膜电位和通道激活左移，通道失活动力学降低。莱波尔德等人（2013） 假设这种过量的钠流入和随后的静止细胞去极化可能会导致其他离子通道的进行性传导阻滞，这些离子通道形成背根神经节神经元动作电位的主要成分。钙离子通道激活不足会导致突触前神经末梢向脊髓传递疼痛信号的神经递质释放受损。

在一位患有使人衰弱的瘙痒症和与 HSAN7 一致的疼痛感知改变的患者中，Salvatierra 等人（2018） 鉴定了 SCN11A 基因中 L811P 突变的从头杂合性。作者利用小鼠模型中钠通道的荧光标记，表明该通道存在于非髓鞘、非肽能小直径背根神经节的子集中。与对照小鼠相比，Scn11a 基因整体敲除的小鼠在使用瘙痒剂时表现出抓挠行为减少。L799P 变体杂合的小鼠在休息条件下表现出增强的抓挠行为，这为 SCN11A 参与瘙痒提供了证据。

家族性阵发性疼痛综合征 3

在 2 个患有常染色体显性家族性阵发性疼痛综合征（FEPS3; 615552） 的无亲缘关系的中国家庭中，Zhang 等人（2013） 在 SCN11A 基因中鉴定出 2 个不同的杂合错义突变（R225C, 604385.0002 和 A808G, 604385.0003）。第一个家族的突变是通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现的。该表型的特点是在儿童早期出现阵发性疼痛，主要位于下肢远端，偶尔出现在上半身，尤其是手指和手臂的关节。阵发性疼痛在当天晚些时候出现，并且周期性发生。因感冒、剧烈运动等劳累而疼痛加剧，口服消炎镇痛药可缓解。对小鼠背根神经节神经元的电生理学研究表明，与野生型相比，这两种突变具有更高的峰值电流密度，表明更高的电活动。与野生型相比，突变型通道还表现出自发放电增加。然而，突变体通道的激活和失活动力学的电压依赖性与野生型相似。表达 A808G 突变的神经元比表达 R225C 突变的神经元发射更多的动作电位，这与携带 A808G 突变的家族中阵发性疼痛发作次数的增加一致。张等人（2013） 指出 SCN11A 通道并不直接负责动作电位的产生，并表明突变通道的较高电活动可能会诱导其他钠通道的开放，例如 SCN10A（604427），

在 12 名无关的 FEPS3 患者中，表现为成人发病的疼痛性小纤维周围神经病（见 615552），Huang 等人（2014） 在 SCN11A 基因中鉴定了 7 个不同的杂合错义突变（参见例如 L1158P, 604385.0004 和 I381T, 604385.0005）。这 12 名患者是从 345 名临床诊断为小纤维神经病的无关患者中筛选出来的。其中四个突变影响通道跨膜片段中的保守残基。电生理学研究表明，L1158P 和 I381T 突变通过使背根神经节神经元的静息膜电位去极化、增强自发放电和增加这些神经元的诱发放电来获得功能。除了痛苦的周围神经病变之外，

▼ 动物模型

神父等人（2005） 发现 Scn11a 缺失小鼠与年龄和性别匹配的野生型同窝小鼠没有显着差异。分离的背根神经节（DRG） 神经元的电压钳记录表明 Na（v）1.9 对静息膜电位、动作电位特征或疼痛感知没有贡献。然而，Na（v）1.9 导致小直径 DRG 神经元中持续的河豚毒素抗性电流，以及暴露于炎症介质后持续的热超敏反应和自发疼痛行为。牧师等人（2005） 得出结论，炎症介质改变 Na（v）1.9 的功能以维持炎症引起的痛觉过敏。

▼ 等位基因变异（5 个选定示例）：.

0001 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VII 型
SCN11A、LEU811PRO
Leipold 等人发现，一名患有遗传性感觉和自主神经病 VII 型（HSAN7；615548）的德国女孩主要表现为先天性无法体验疼痛（2013） 在 SCN11A 基因的外显子 15 中发现了一个从头杂合的 c.2432T-C 转换，导致结构域 2 中第六个跨膜片段远端的高度保守残基发生 leu811 到 pro（L811P） 的取代，该残基构成了通道门的一部分。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且不存在于 dbSNP（版本 135）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中。对 58 名早发性严重感觉丧失的先证者的 SCN11A 基因进行测序，在 1 名瑞典患者中发现了相同的新生突变。转染小鼠直系同源突变（L799P）后，11% 的杂合小鼠表现出严重的组织损伤，这些损伤似乎是自己造成的。与对照组相比，突变小鼠对有害热刺激的阈值也更高，这与疼痛敏感性降低一致。与对照组相比，脊髓背根神经节中的微型兴奋性突触后电流频率较低。对杂合突变小鼠背根神经节神经元的研究表明，与野生型相比，静息膜电位左移，表明许多通道在静息条件下处于活动状态，并且激活的电压依赖性也左移。与对照组相比，这些变化与动作电位持续时间较短和随后的超极化不太明显有关。膜片钳记录显示，与野生型相比，杂合突变细胞在去极化电压下的峰值电流密度降低，并且静息时通道活性增强，从而减慢了通道失活的动力学。总体而言，这些发现与通道激活左移介导的功能获得表型一致。莱波尔德等人（2013） 假设这种过量的钠流入和随后的静止细胞去极化可能会导致其他离子通道的进行性传导阻滞，这些离子通道形成背根神经节神经元动作电位的主要成分。钙离子通道激活不足会导致突触前神经末梢向脊髓传递疼痛信号的神经递质释放受损。与野生型相比，静止时通道活性增强，从而减慢了通道失活的动力学。总体而言，这些发现与通道激活左移介导的功能获得表型一致。莱波尔德等人（2013） 假设这种过量的钠流入和随后的静止细胞去极化可能会导致其他离子通道的进行性传导阻滞，这些离子通道形成背根神经节神经元动作电位的主要成分。钙离子通道激活不足会导致突触前神经末梢向脊髓传递疼痛信号的神经递质释放受损。研究结果与通道激活左移介导的功能获得表型一致。莱波尔德等人（2013） 假设这种过量的钠流入和随后的静止细胞去极化可能会导致其他离子通道的进行性传导阻滞，这些离子通道形成背根神经节神经元动作电位的主要成分。钙离子通道激活不足会导致突触前神经末梢向脊髓传递疼痛信号的神经递质释放受损。研究结果与通道激活左移介导的功能获得表型一致。莱波尔德等人（2013） 假设这种过量的钠流入和随后的静止细胞去极化可能会导致其他离子通道的进行性传导阻滞，这些离子通道形成背根神经节神经元动作电位的主要成分。钙离子通道激活不足会导致突触前神经末梢向脊髓传递疼痛信号的神经递质释放受损。

Woods 等人在一名患有 HSAN7 的苏格兰患者中（2015） 鉴定了 SCN11A 基因中 L811P 突变的从头杂合性。

萨尔瓦蒂拉等人（2018） 在一名患有使人衰弱的瘙痒和与 HSAN7 一致的疼痛感知改变的患者中，发现了 SCN11A 基因中 L799P 突变的从头杂合性。在小鼠模型中，Scn11a缺失小鼠表现出对瘙痒原反应的急性抓挠行为显着减少，而L799P变体杂合的小鼠在休息条件下表现出增强的抓挠行为，类似于人类的表型，这为SCN11A基因参与瘙痒提供了证据。

.0002 阵发性疼痛综合征，家族性，3
SCN11A，ARG225CYS
在一个患有家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3; 615552） 的中国多代大家庭的受影响成员中，Zhang 等人（2013） 在 SCN11A 基因中发现了一个 c.673C-T 转变，导致跨膜片段 S4 中高度保守的残基处的 arg225 到 cys（R225C） 取代。该突变是通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现的。该突变与家族中的疾病完全分离，并且不存在于 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,021 名不相关的汉族个体中。对小鼠背根神经节神经元的电生理学研究表明，与野生型相比，突变型的峰值电流密度高出 23%，表明电活动更高。与野生型相比，突变型通道还表现出自发放电增加。然而，突变通道的激活和失活动力学的电压依赖性与野生型相似。

.0003 阵发性疼痛综合征，家族性，3
SCN11A，ALA808GLY
在一个患有家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3; 615552） 的中国家庭受影响成员中，Zhang 等人（2013） 鉴定出 SCN11A 基因中的杂合 c.2423C-G 颠换，导致跨膜片段 S6 中高度保守的残基处由 ala808 取代为甘氨酸（A808G）。该突变与家族中的疾病完全分离，并且不存在于 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,021 名不相关的汉族个体中。对小鼠背根神经节神经元的电生理学研究表明，与野生型相比，突变型的峰值电流密度高出 30%，表明电活动更高。与野生型相比，突变型通道还表现出自发放电增加。然而，

.0004 阵发性疼痛综合征，家族性，3
SCN11A，LEU1158PRO
Huang 等人在 2 名无关的家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3; 615552） 患者中，表现为成人发病的小纤维神经病（2014） 在 SCN11A 基因的外显子 20 中发现了一个杂合的 c.3473T-C 转变，导致在结构域 III/S4 区域中的一个高度保守的残基处由 leu1158 到 pro（L1158P） 取代，该区域是该结构域的电压传感器。家庭成员的 DNA 无法用于隔离研究。与野生型相比，转染 L1158P 突变的大鼠背根神经节神经元的膜片钳记录和电生理学研究显示，与野生型相比，静息膜电位去极化、动作电位失活减慢、电流阈值降低、对刺激响应的放电频率增加，这与过度兴奋和功能获得一致。

.0005 阵发性疼痛综合征，家族性，3
SCN11A，ILE381THR
Huang 等人在 2 名无关的家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3; 615552） 患者中，表现为成人发病的小纤维神经病（2014） 在 SCN11A 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 c.1142T-C 转换，导致在结构域 I 跨膜 6（DI/S6） 区域（通道的孔内衬部分）中的高度保守残基处 ile381 到 thr（I381T） 取代。家庭成员的 DNA 无法用于隔离研究。膜片钳记录和电生理学研究表明，与野生型相比，转染 I381T 突变的大鼠背根神经节神经元具有去极化静息膜电位、减慢动作电位失活、降低电流阈值、响应刺激以及自发放电频率增加，这与过度兴奋和功能获得一致。