D-2-羟基戊二酸尿1； D2HGA1

D2HGA

▼ 描述

D-2-羟基戊二酸尿症是一种神经代谢紊乱，由 Chalmers 等人首先描述（1980）。临床症状包括发育迟缓、癫痫、肌张力低下和畸形特征。对轻度和重度表型进行了表征（van der Knaap 等，1999）。严重的表型是同质的，其特征是早期婴儿发病的癫痫性脑病，并且通常是心肌病。轻度表型的临床表现更加多样化。

D-2-羟基戊二酸尿症的遗传异质性

D-2-羟基戊二酸尿症-2（D2HGA2；613657）是由染色体 15q26 上线粒体异柠檬酸脱氢酶-2 基因（IDH2；147650）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Nyhan 等人（1995）描述了 3 名女性患者，其中包括 2 名同胞，发现她们的尿液中 D-2-羟基戊二酸积聚过多。即使在同胞中，表型也有很大差异，但包括智力低下、大头畸形伴脑萎缩、肌张力低下、癫痫发作和不自主运动。其中一名患者出现严重间歇性呕吐，并接受了幽门肌切开术。脑电图显示心律失常。脑脊液中蛋白质浓度升高，这在先天性代谢缺陷中是一个不寻常的发现。在线粒体疾病、过氧化物酶体疾病和克拉伯病中也观察到脑脊液蛋白增加（245200）。

范德纳普等人（1999）报告了 8 名先前未描述的 D-2-羟基戊二酸尿症患者的临床、生化和神经影像学数据，其中 4 名患者为重度表型，4 名患者为轻度表型。无论临床表型如何，最常见的发现是癫痫、肌张力低下和精神运动迟缓。主要发生在严重表型的其他发现包括阵发性呕吐、心肌病、吸气性喘鸣和呼吸暂停。最一致的 MRI 发现是侧脑室扩大，枕叶比额叶扩大。无论是重度还是轻度，MRI 均显示室管膜下囊肿和大脑成熟延迟的迹象。

阿米尔等人（1999）报道了 2 例不相关的 D-2-羟基戊二酸尿症病例，表现为癫痫性脑病。两名患者都有轻微的面部异常，包括“粗糙”的面部外观、宽鼻梁和大突出的耳朵。作者指出，在一些报道的这种情况的病例中观察到轻微的面部异常。他们建议，对于有轻微面部异常和不明原因癫痫性脑病的患者，应考虑 D-2-羟基戊二酸尿症。

瓦伊纳等人（2002）报道了一名患有间歇性尿液排泄 D-2-羟基戊二酸（D-2-OHG）酸的婴儿，该婴儿在 10 个月大时因心肌病导致心源性休克死亡。在 3 次不同的情况下检测到尿液中 D-2-OHG 酸和琥珀酸浓度较高，以及乳酸水平升高，而在 1 次情况下发现尿中有机酸含量正常。该患者的临床表现包括全身肌张力低下、烦躁、发育迟缓、全身强直性癫痫发作、嗜睡、心肌病和呼吸窘迫。脑MRI显示双侧黑质、导水管周围区、丘脑内侧部分、下丘脑、尾状核、壳核和苍白球均有病变。这种模式提示线粒体疾病。然而，成纤维细胞呼吸链酶活性正常。体外补充 D-2-OHG 酸可强烈抑制患者和正常对照成纤维细胞中的细胞色素 C 氧化酶活性。瓦伊纳等人（2002）得出的结论是，他们的患者患有一种不寻常的 D-2-羟基戊二酸尿症，并且一些 D-2-羟基戊二酸尿症患者中乳酸和一些柠檬酸循环中间体的增加可能是由于 D-2-OHG 酸积累直接导致的呼吸链功能缺陷所致。

克拉克等人（2003）报道了一名患有中间型 D-2-羟基戊二酸尿症的女孩。在新生儿期，她表现出呼吸功能不全、嗜睡增多、喂养不良。身体特征包括头畸形、短头畸形、宽而扁平的面部特征，包括短上翘的鼻子、宽鼻尖、厚鼻翼、小鼻孔和突出的下巴。她的耳朵位置较低，呈杯状，结构简单，耳垂前倾。3 个月大时，她出现严重癫痫发作和复杂部分性癫痫发作。脑电图显示丰富的癫痫样活动，脑成像显示脑室轻度扩大。尿D-2-羟基戊二酸明显增加。31 个月大时，她表现出明显的整体发育迟缓、皮质视力障碍、小头畸形和轻度肌张力减退。克拉克等人（2003）指出，身体特征与 Amiel 等人报道的患者相似（1999）。

斯特鲁斯等人（2005）报道了来自 2 个无关的近亲巴勒斯坦家庭的 3 名个体患有轻度 D-2-羟基戊二酸尿症。在 1 个家庭中，有 2 名同胞无症状，分别在 10 岁时和 3 岁时发育正常。在第二个家庭中，孩子在 8 岁时出现失神发作并伴有肌阵挛性抽搐，表现出阅读困难、多动和行为问题，但粗大运动和精细运动发育正常。智商评估为75。

米斯拉等人（2005）报道了一对 4.5 岁同卵双胞胎姐妹，其父母为非近亲非裔美国人，经遗传分析证实患有 D-2-羟基戊二酸尿症（609186.0005; 609186.0006）。这些女孩的表型明显不同。受影响更严重的女孩患有多种先天性异常、肌张力低下、严重发育迟缓、癫痫性脑病、脑室扩大和皮质萎缩伴脑室周围白质软化。相比之下，她的姐姐具有正常的神经认知和神经放射学表型，没有先天性异常。两个女孩都有相似的畸形面容，包括长头畸形、颧骨扁平和宽鼻根，并且都有相似的生化特征。

D-2-羟基戊二酸尿症已被描述与脊椎软骨瘤病有关（614875），这是一种罕见的骨骼发育不良，表现为与发育不良椎体相关的长骨干骺端中的多发内生软骨瘤（Honey 等，2003；Talkhani 等，2000；Bayar 等，2005）。

▼ 诊断

产前诊断

克拉克等人（2003）报道了一对夫妇在随后的两次妊娠中成功诊断出 D-2-羟基戊二酸尿症，并有一个受影响的孩子。分别在妊娠 15.5 周和 16 周采集的羊水样本表明 D-2-羟基戊二酸水平显着升高。

▼ 分子遗传学

在 2 名不相关的 D-2-羟基戊二酸尿症患者中，Struys 等人（2005）发现了 D2HGDH 基因的突变。一名患者为错义突变纯合子（609186.0001）；另一名患者最初由吉布森等人描述（1993），是错义突变（609186.0002）和剪接位点突变（609186.0003）的复合杂合子，导致无效等位基因。

Struys 等人发现，来自 2 个不相关的巴勒斯坦家庭的 3 名患有轻度 D-2-羟基戊二酸尿症的个体（2005）鉴定了 D2HGDH 基因中的纯合突变（609186.0004 和 609186.0005）。研究结果证实，这种疾病的轻度和重度都是由 D2HGDH 基因突变引起的。

克拉南代克等人（2010）在 50 名尿液、血浆和/或脑脊液中 D-2-羟基戊二酸水平升高的患者中，有 24 名（48%）确定了 D2HGDH 基因的推测致病性突变。证实有 D2HGDH 突变的患者酶活性降低，而没有突变的患者则酶活性正常。此外，与没有突变的人相比，有突变的人体液中的 D-2-羟基戊二酸浓度显着降低。总体而言，结果表明至少有 1 个额外的基因位点与 D-2-羟基戊二酸的过度排泄有关。

为了研究 D2HGDH 基因错义突变对尿 D-2-羟基戊二酸排泄增加的患者的功能影响，Pop 等人（2019）使用定点诱变将 21 个据报告致病的突变和 10 个新的潜在致病突变引入 HEK293 细胞中。与野生型相比，18 个 D2HGDH 突变（例如 I147S、609186.0002）导致 D2HGH 酶活性几乎完全丧失（小于 6%）；其他 13 个突变显示残余 D2HGDH 活性范围为 17% 至 94%，需要对突变进行更深入的分析以评估潜在的致病性。波普等人（2019）得出的结论是，D2HGDH 突变的功能表征可能有助于了解个体突变的致病性。

▼ 动物模型

Nyhan 等人（1995）发现一只 11 岁雌性爱尔兰塞特犬/拉布拉多杂交犬的尿液中 D-2-羟基戊二酸排泄量增加，该犬有 2 年嗜睡、进行性肌肉无力和气喘病史。狗的肌肉活检显示甘油三酯液滴是脂质储存性肌病的特征，以及分散的萎缩性角纤维。D-2-羟基戊二酸是 γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和 5-氨基乙酰丙酸代谢的中间体。2 名 D-2-羟基戊二酸尿症患者的脑脊液中 GABA 水平升高。