肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，5； ADTKD5

• 高尿酸血症肾病，家族性青少年，4 岁； HNFJ4

有证据表明常染色体显性肾小管间质性肾病 5（ADTKD5） 是由染色体 3q21 上的 SEC61A1 基因（609213） 杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体显性肾小管间质性肾病 5（ADTKD5） 的特点是在生命的最初几十年中出现进行性慢性肾病。 可能存在轻度高尿酸血症，但通常不存在痛风、高血压和蛋白尿。 该疾病可能与贫血或中性粒细胞减少症有关。 一些患者可能有其他发现，包括整体生长不良和认知功能受损。 肾活检显示肾小管间质异常，伴有肾小管萎缩和纤维化； 还可能存在继发性肾小球异常和单纯性囊肿（Bolar 等人的总结，2016）。

有关 ADTKD 遗传异质性和修订命名法的讨论，请参阅 ADTKD1（162000）。

▼ 临床特征

博拉尔等人（2016） 报道了一个 3 代大家庭，其中 7 人患有与先天性贫血、宫内和产后生长迟缓相关的进行性慢性肾病。 实验室研究显示对促红细胞生成素有反应的贫血、血清肌酐水平升高和轻度高尿酸血症。 2 名患者的肾脏活检显示多个小灶的肾小管间质病变，包括具有增厚的肾小管基底膜的萎缩性肾小管簇和间质纤维化。 鲍曼腔囊性扩张，肾小球簇塌陷或发育不全，局灶性肾小球硬化，动脉内膜增厚，血管腔狭窄。 其他变量发现包括腭裂或悬雍垂裂（2 名患者）、腭咽闭合不全（1 名患者）、轴前多指畸形（1 名患者）和轻度认知障碍（4 名患者）。 这些患者不存在高血压、血尿、蛋白尿、中性粒细胞减少症和痛风。 来自第二个家庭的一对父女患有类似的肾病，但与第一个家庭有一些不同。 两名患者均患有先天性贫血、中性粒细胞减少症、二十多岁时的痛风以及慢性肾脏病。 两人在童年时都曾出现过反复感染，并在 12 岁时痊愈。 肾脏超声显示女儿有高回声实质，父亲有多个简单囊肿。 两者均出现血清尿酸升高和尿尿调节素降低（UMOD；191845），但没有蛋白尿。 患者生长发育正常。 未进行肾活检。

▼ 遗传

Bolar 等人报道的 ADTKD5 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bolar 等人在 2 个患有 ADTKD5 的无关家庭的受影响成员中（2016） 在 SEC61A1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（T185A, 609213.0001 和 V67G, 609213.0002）。 第一个家族中的突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，而第二个家族中的突变是通过对 46 个不相关的肾病先证者进行定制基因组测序发现的； 两个家族中的突变都与疾病相关。 突变影响易位子通道孔的选择性和渗透性。 与野生型相比，将突变转染到 HEK293 细胞中导致蛋白质水平降低，并且两种突变蛋白形成细胞内团块，定位于内质网和部分高尔基体中。 研究结果表明，突变蛋白遭受内质网相关降解（ERAD）并增加了内质网应激。 突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，这表明该突变导致功能完全丧失。 V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。 研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。

▼ 动物模型

博拉尔等人（2016） 发现，与野生型相比，斑马鱼胚胎中 sec61a1 直向同源物的吗啡啉敲除导致前肾小管缺失频率增加或回旋减少，这与肾小管萎缩一致。