神经病，遗传性感觉和自主神经病，IIA 型； HSAN2A

HSAN IIA
神经病，遗传性感觉，IIA 型；HSN2A
HSN IIA
顶骨溶解症，神经源性
顶骨溶解症，GIACCAI 型
神经病，遗传性感觉神经根，常染色体隐性
莫凡氏病
神经病，进行性感觉，儿童
神经病，先天性感觉

▼ 临床特征

Giaccai（1952）报道了一名与 2 个堂兄弟姐妹结婚的阿拉伯男子所生的 4 个孩子患有“神经源性肢端骨质溶解症”。第一任妻子的 1 个孩子受到影响，第二任妻子的 5 个孩子中有 3 个受到影响。由于尸检时脊髓是正常的，Giaccai（1952）得出结论，异常存在于周围感觉神经。Heller 和 Robb（1955）描述了一个法裔加拿大家庭，其中 5 名成员患有完整形式的遗传性感觉神经病，3 名成员患有不完全形式，表明常染色体显性遗传。背根神经节活检未发现淀粉样蛋白。Heller 和 Robb（1955）认为该病与 Morvan 病相同。奥格登等人报告的患者。

Biemond（1955）描述了一位 11 岁的异卵双胞胎（男性和女性），其疼痛感丧失、触觉和温度感减弱、腱反射消失。尸检显示后根神经节、半掌神经节、后根、脊髓灰质后角和后柱发育缺陷。无法证明脊髓丘脑束。Freytag 和 Lindenberg（1967）在患有感觉和自主神经功能障碍的儿童中发现后上升束减少，周围感觉和自主神经节神经元数量严重减少，以及锥体束发育不全。

Johnson 和 Spalding（1964）描述了 2 个无血缘关系的男孩患有缓慢进展的感觉神经病，年龄分别为 10 岁和 15 ，他们都有近亲父母。该疾病始于儿童早期，涉及所有感觉模式，但不影响运动或自主功能。受累主要发生在远端，躯干较晚受累，导致手指和踝关节夏科关节丧失。Johnson 和 Spalding（1964）将这种疾病与先天性疼痛冷漠（147430, 243000）区分开来，因为该疾病涉及所有感觉模式，保留近端感觉，包括疼痛、腱反射丧失、逐渐进展和周围神经变性；该疾病与常染色体显性 HSN1 区分开来，因为遗传模式为隐性遗传，发病年龄早，最终累及躯干。

哈多等人（1970）描述了一对非近亲父母的兄弟姐妹，他们患有非进行性感觉缺陷，导致手指广泛损伤。这些患者的脊髓液蛋白水平较低，并且早年患有不明原因的慢性腹泻。母亲是爱尔兰人，父亲是法裔加拿大人。哈多等人（1970）认为，Hould 和 Verret（1967）描述的法裔加拿大家庭中的疾病是相同的，尽管该家庭直到第一个十年中期才发病。太田等人（1973）进一步报道了 Hould 和 Verret（1967）所描述的家庭。他们建议 Schoene 等人的家人（1970）、Ogryzlo（1946）以及 Parks 和 Staples（1945）也有同样的情况。太田等人（1973）建议命名为“遗传性感觉神经病 II 型”，

Murray（1973）报道了堂表兄弟姐妹的两个女儿患有隐性先天性感觉神经病。疼痛、温度和触觉的损害都不同程度地影响到四肢和躯干。这种疾病被认为是非进行性的，可能是由于感觉神经形成失败而不是感觉神经变性引起的。Murray（1973）指出，患有这种疾病的人经常会出现无痛的手指和脚趾溃疡，从而导致下面的骨骼受损。一些患者还出现神经性关节变性。Murray（1973）根据文献整理了33例先天性感觉神经病病例，其中20例来自6个家庭。

Jedrzejowska 和 Milczarek（1976）报告了 HSAN2 患者腓肠神经的光镜和电子显微镜检查结果。由于沃勒样轴突变性以及节段性脱髓鞘，有髓纤维的数量显着减少，很可能继发于轴突变化。作者提出了病理过程的渐进性。

西里纳文等人（1982）报道了一名 12 岁柬埔寨女孩患有杵状指、关节和腿部疼痛并伴有肿胀。远端指骨的肢端骨质溶解伴随着手脚的大量多汗以及膝盖和脚踝周围的软组织增厚，使腿部呈现圆柱形；这些相关特征向作者提示厚皮骨膜发育症（167100）。然而，骨膜没有显示放射学变化，而“杵状指”更提示由于远端指骨塌陷而导致的缩短，类似于慢性尿毒症中所见的情况。全身骨质疏松，颅盖骨薄，人字缝内有一根小虫骨；这些特征表明切尼综合症（102500），

Sugiura 和 Sengoku（1986）报告了 2 个亲属和 4 名受影响者。第一个家庭的父母是近亲结婚，有 2 个受影响的孩子；在第二个家庭中，堂兄弟姐妹也受到了影响。作者认为，这种被称为隐性形式的遗传性感觉神经根神经病的疾病与 Giaccai 型肢端骨质溶解症相同。博克斯等人（1989）观察了一个土耳其家庭的 3 名同胞，他们在 7 至 12 岁之间出现进行性足下垂，并且足部外侧边缘出现溃疡。1 名患者在 11 岁时出现手指过度角化斑块、糜烂和溃疡。手指出现类似 ainhum 的收缩带和自发截肢。骨髓炎和骨质溶解导致截肢。尿中鞘磷脂和卵磷脂的高排泄提示其发病机制可能是磷脂代谢紊乱。其中两名患者显示罕见的 O 型血（孟买）；见211100。

拉法尼尔等人（2004）报道了 5 个患有 HSAN2 的家庭，其中包括最初由 Ogryzlo（1946）报道的来自纽芬兰的大家庭。从幼儿期开始，受影响的人就会出现手脚麻木的情况，寒冷会加剧这种情况，同时疼痛感也会减弱。他们经历了触觉、疼痛和体温的丧失，其中触觉受到的影响最为严重。损失主要发生在远端，从肘部延伸到指尖，从膝盖上方延伸到脚趾，这种分布模式通常被描述为“手套和袜子”。下肢通常比上肢受到更严重的影响，一些患者还累及躯干。溃疡和感染导致自发性截肢和下肢手术截肢。没有明显的自主神经功能障碍；出汗和流泪均在正常范围内，且不存在体位性低血压。与其他遗传性感觉神经病一样，皮内组胺后没有轴突耀斑，表明伤害性纤维有缺陷。活检显示有髓鞘轴突严重缺失，腓肠神经中无髓鞘纤维部分缺失，并且皮肤感觉受体和神经纤维缺失。

▼ 测绘

通过 Ogryzlo（1946）报道的来自近亲多代纽芬兰谱系的 8 个受影响成员以及 Lafreniere 等人报告的另一个具有 2 个受影响成员的家庭的连锁分析（2004）将 HSAN2 疾病位点对应到 12p13.33（最大 lod 得分为 8.4）。

▼ 分子遗传学

在 5 个患有 HSAN2 的家庭中，包括 Ogryzlo（1946）报道的来自纽芬兰的家庭以及 Lafreniere 等人报道的来自魁北克省农村和新斯科舍省的患者（2004）在 WNK1 基因的 HSN2 同工型中鉴定出 3 种不同的截短突变（605232.0003-605232.0005）

Riviere 等人的 4 名黎巴嫩近亲血亲大家庭成员患有 HSAN2（2004）在 WNK1 基因的 HSN2 同工型中发现了纯合 1-bp 缺失（605232.0006）。

Roddier 等人对来自魁北克南部 13 个 HSAN2 家族的 16 名患者进行了研究（2005）鉴定了 2 个 HSN2 始祖突变：56% 的患者为无义突变纯合子（Q315X; 605232.0005），6% 为 1-bp 插入纯合子（918insA; 605232.0004），38% 为这 2 个突变的复合杂合子。

Cho 等人在一名患有 HSAN2 的韩国男性中（2006）鉴定了 WNK1 基因 HSN2 同工型中 2 个突变的复合杂合性（605232.0008 和 605232.0009）。

科恩等人（2006）报道了分别来自意大利、奥地利和比利时的 3 名无关的 HSAN2 患者。所有 HSAN2 基因均存在复合杂合或纯合截短突变，导致蛋白质功能完全丧失。所有患者均早期出现严重感觉神经病并伴有肢端病变，但无自主神经功能障碍。肌肉力量得以保留。

Shekarabi 等人在一名患有 HSAN2 的女孩中（2008）鉴定了 WNK1 基因中 2 个突变的复合杂合性：1 个在 WNK1/HSN2 同工型（605232.0010）中，1 个在 WNK1 同工型（605232.0011）中。她没有高血压。作者指出，所有与 HSAN2 表型相关的隐性突变都会导致 WNK1/HSN2 神经系统特异性蛋白的截短。WNK1 中的致病突变会导致 2 型假性醛固酮增多症（PHA2C；614492），这是一种大型杂合内含子缺失，会增加基因表达。这种对 PHA2C 患者表达水平的影响可能解释了受 HSAN2 影响的个体没有高血压的原因，因为未掺入 HSN2 外显子的 WNK1 同工型的表达不应受到影响。他们患者的研究结果表明，当 HSN2 外显子中的 1 个突变与另一个等位基因上的 WNK1 突变相结合时，足以导致 HSAN2 表型。此外，在没有HSN2的情况下破坏WNK1亚型的纯合突变可能是致命的，这可以解释为什么迄今为止报道的所有功能丧失突变都位于HSN2外显子中。

▼ 群体遗传学

Murray（1973）报告了加拿大东部 HSAN II 病例的聚集，并于 1900 年代初在纽芬兰首次被注意到。大约 100 年前，最初的家庭成员来自英国多塞特郡，是来自英格兰西南部的新教定居者和来自爱尔兰南部的罗马天主教定居者大规模迁移的一部分（Lafreniere 等，2004）。

罗迪尔等人（2005）报告称，16 名 HSAN2 患者中有 12 名来自魁北克省拉诺迪埃地区，该地区位于圣劳伦斯河沿岸，法国人在 17 世纪下半叶首次在此定居。有几个家族是近亲，也有几个家族是远亲。Heller 和 Robb（1955）报道的受影响家庭也来自拉瑙迪埃地区。已识别的 Q315X 和 918insA 突变的区域携带频率估计分别为 1:116 和 1:260。