重症肌无力伴胸腺增生

• MYAS1

细胞遗传学定位：6p21.3 基因组坐标（GRCh38）：6:33,500,000-36,600,000

重症肌无力（MG；参见 254200）是一种神经肌肉接头自身免疫性疾病，通常与其他自身免疫性疾病相关。 使用病例对照设计的关联研究，即比较不相关的患者和对照受试者，已证明在胸腺增生的白种人 MG 患者、女性和疾病早期发作的患者中，扩展 HLA 单倍型 A1-B8-DR3（8.1） 的频率增加（Fritze 等，1974；Vieira 等，1993；Machens 等，1999）。 为了重新评估 656 名全身性疾病患者的 HLA 与 MG 的关联，并测试 HLA 与 MG 与胸腺增生的联系，Giraud 等人（2001） 使用传递/不平衡检验（TDT） 作为连锁检验，研究了单性（单病例）家庭中亲代等位基因向胸腺增生的 MG 后代的传递。 他们的结果表明，HLA 与 MG 与胸腺增生有关，确定了染色体 6p21.3 上的一个位点，他们将其命名为 MYAS1。 他们发现 DR3 和 DR7，或者紧密相连的基因，对 MG 表型具有相反的影响。 根据病例对照比较和 TDT，MG 伴胸腺增生与 DR3 呈正相关，与 DR7 呈负相关。 相反，缺乏胸腺异常但表达抗肌联蛋白抗体（188840） 的患者 DR7 增加，DR3 减少。

主要组织相容性复合体（MHC） 的 8.1 单倍型不仅与 HLA DR3、B8 和 A1 抗原相关，而且还与许多其他 HLA 基因座的等位基因相关，并且在白种人中跨代稳定延伸超过 3 Mb。 该单倍型与高度流行的自身免疫性疾病相关（Price 等，1999）。 范迪东克等人（2004） 通过重建单倍型并评估其在 73 个单一家族中的遗传，将 MYAS1 基因定位于 1.2 Mb 的基因组片段。 该片段包含 BAT3（142590） 和 C3-2-11 标记之间的 III 类和近端 I 类区域，从而明确排除 II 类基因座。 此外，一项病例对照研究显示，遵循加法模型，与同一区域的核心单倍型存在非常强的关联； 核心单倍型的 1 个拷贝的优势比为 6.5，2 个拷贝的优势比为 42。 范迪东克等人（2004）表明该区域与抗乙酰胆碱受体自身抗体血清滴度的显着增加相关。 这种效应被 8.1 单倍型上顺式的第二个基因座抑制，并且位于 II 类区域。 范迪东克等人（2004） 得出的结论是，这些数据证明了 8.1 单倍型对重症肌无力患者表型的高度显着但复杂的影响。