X连锁的肌小管肌病

X连锁的肌小管肌病1（也称为X连锁的中核肌病（CNMX））是由Xq28染色体上的肌微管蛋白基因（MTM1; 300415）突变引起的。

有关一般表型的描述和对中心核肌病遗传异质性的讨论，请参见CNM1（160150）。

参见具有异常生殖器发育的肌管肌病（300219），这可能是连续基因综合征。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Van Wijngaarden等（1969）描述了这种疾病在通过女性连接的4个同胞中的5个受影响的男性中，有2个在肌肉活检中表现出部分表现。患者出生时是软盘婴儿，生命初期患有严重的呼吸系统疾病。眼外，面部和颈部肌肉总是受到影响。Meyers等（1974）报道了受影响的兄弟。他们都是软盘婴儿，死于7和18个月大。这位母亲的肌肉活检或酶分析未见异常。Engel等人先前曾报道过其中一个兄弟（1968）。

Heckmatt等（1985）详细报道了8个无关的孩子。经常出现面部瘫痪和外部眼肌瘫痪。新生儿病例类似于先天性肌强直性营养不良。可以通过对母亲的检查来区分，后者在后一种情况下总是会表现出轻度的面部无力和临床或电肌强直。羊水过多是先天性肌病两种形式的特征，即强直性肌营养不良和X连锁肌管肌病。Keppen等（1987）指出，羊水过多是由于胎儿吞咽羊水减少所致。

Moerman等（1987）得出结论，在先天性横diaphragm膜薄而几乎透明的情况下，严重的X连锁性中心核肌病是呼吸衰竭导致新生儿死亡的原因。同胞中至少有1位男性证实了X连锁的中心核肌病导致新生儿死亡。Moerman等人发现了第二例因先天性the肌新生死亡的新生儿（1987）患有先天性肌强直性营养不良。在一个家族的5代人的研究中，Oldfors等人（1989年）描述了通过携带者雌性联系的4代中的8个受影响的个体。窒息在生命的最初几天是常见的，而羊水过多是常见的。

约瑟夫等（1995年）报告了另外10个病例，分布在6个无关家庭中。他们指出，在70％的病例中，出生时长大于90％，头围较大，有或没有脑积水，面部细长，长形的占80％，细长指趾长的占60％。大多数同胞对中脑积水的发生和严重程度一致。“松散的”男婴的上述特征为早期临床诊断提供了线索，然后可以通过肌肉活检得到证实。在通过血清造影术监测的高危双卵双胎妊娠的晚期，观察到羊水过少的发生，证实了出生时肌小管肌病的诊断。

赫尔曼等（1999年）通过对来自49个孤立北美家庭的55名男性受试者的病历审查和家庭访谈获得的数据，对MTM1患者进行了临床综述，并通过直接基因组测序在MTM1基因中鉴定出突变。1岁以上的人群中有74％（35人中的26％）生活，并且80％仍完全或部分依赖呼吸机。在没有明显缺氧的情况下，认知发展是正常的，并且肌肉疾病似乎没有进行性。在一些长期幸存者中观察到的医学并发症包括幽门狭窄，球囊增生，胆结石，肾结石或肾钙化，维生素K反应性出血，随着年龄增长而线性快速增长。6名患者有生化证据表明肝功能异常，另有2人在重大肝出血后死亡。作者建议，MTM1的预后可能不如先前报道的那么差。他们还指出，应仔细监测患者在其他（非肌肉）器官系统中可能危及生命的医疗并发症。

病理结果

Askanas等（1979年）发现从2名患者的活检样本中建立的肌肉细胞MTM1显示出通过多种途径增殖的异常能力。超微结构，即使数周后，培养的肌纤维仍未成熟。细胞核很大，核糖体的数目大大增加，肌原纤维未横纹，糖原积累在大湖中。膜中腺苷酸环化酶的水平降低。

Sarnat等（1981）报道了一名患儿的病例。在5天大时，肌肉活检表明，超过90％的肌肉纤维符合胎儿肌管的组织学，组织化学和电子显微镜标准（妊娠8至15周）。婴儿在一个看似无关的原因的9个月大时意外死亡，原因是肝脏多灶性海绵状血管瘤自发破裂。死后检查显示，胎儿肌肉在出生后并未进行性成熟，并且这种成熟的停滞被普遍适用于所有横纹肌。

专职女性承运人

Heckmatt等（1985）报道了轻度的面部无力，并且在肌肉活检中，在X连锁类型的专性载体中纤维大小的可变性增加。Keppen等（1987）发现一名妇女有正常的肌肉活检，该妇女有两个父亲受到不同父亲的影响，这表明母亲的正常肌肉活检不能排除X连锁遗传。Oldfors等人对2种强制性载体的临床检查（1989）没有表现出肌肉无力，但是肌肉活检显示出病理改变，包括纤维大小的变异性大大增加以及许多具有中心核的纤维。

与X连锁肌管肌病的隐性遗传相一致，尽管已经报道了轻度的面部无力，但MTM1基因突变的杂合子携带者通常是无症状的（Heckmatt等，1985 ; Wallgren-Pettersson等，1995）。Tanner等（1999年）报道了一名39岁的也门妇女，这是表兄弟姐妹的后代，其组织学和临床表型与X连锁肌管肌病相符。步态困难最早在5岁时注意到。她首先在下肢表现出无力，然后在上肢表现出虚弱，并接受了针对踝关节畸形的矫正手术。该患者智力正常，仍在门诊。她的脸上长着妊娠纹。她的讲话异常敏锐，带有鼻音。她有明显的脊柱后凸畸形和双侧pes equinovarus。她的面部肌肉和颈部屈肌有中度无力，右肩cap骨有翼。近端上肢肌肉和远端手部肌肉无力而浪费，而前臂肌肉显示出几乎正常的力量。在小腿上 严重的骨盆带和远端无力的情况类似。患者的一个姐妹生下了至少两个具有X连锁肌管肌病组织病理学特征的男孩。先证者被证明是最常见的MTM1基因突变的携带者（300415.0006），这与男性的严重表型有关。发现该患者的X灭活模式非常偏斜，因此可以解释她的异常表型。另一方面，母亲是无法表现的携带者，但在相反的方向上同样具有极度偏斜的X灭活模式。这些发现表明偏斜X灭活的可能遗传。连锁分析排除了Xq13处XIST基因座（314670）的参与。

萨顿等（2001年）描述了女性杂合子的MTM1基因的R224X突变（310400.0008），有肢带和面部无力，这是Tanner等报道的典型病例（1999）和Hammans等（2000）。但是，在他们的病人中，Sutton等人（2001年）发现淋巴细胞或肌肉DNA中没有偏斜的X染色体失活。

Schara等（2003）报道了一位女性由于肌管肌病而具有临床症状的产前/新生儿发作，该患者的MTM1基因具有杂合突变（300415.0009）。在怀孕期间，胎儿运动减少。出生后，她表现出严重的肌张力低下，呼吸困难，哭声微弱，腱反射消失，上颚弓高和右侧上睑下垂。后来她的四肢和脸部肌肉无力，步态蹒跚。骨骼肌活检显示纤维大小和大量内核变化很大。Schara等（2003年）指出，与其他报告的受影响女性相比，该女性的临床病程更为严重，并强调了产前症状的发作。

Grogan等（2005年）MTM1基因的遗传分析证实了3名姐妹患有肌管肌病。所有儿童均报告自童年以来单侧无力和上肢萎缩，并且两个姐姐在三十多岁时开始逐渐进行性全身性无力。1名患者的手部X射线显示骨骼不对称。其中两个姐妹的上肢受累同侧患侧he肌升高。另外五个无症状的女性家庭成员携带相同的突变，并显示偏向X的失活，有利于父系X染色体。自6岁以来，第四名MTM1突变的无关女性已出现面部左上肢无力和萎缩。她在40岁时发展为进行性全身肌无力。X线平片示左半ia抬高。X灭活明显偏斜。

▼ 诊断
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Braga等（1990年）报道了来自3个家庭的7例病例，引起人们对这种疾病的产前发作和快速进展的关注。他们得出的结论是，对穿刺活检的肌肉进行检查，发现其位于中心的核数目增多，并伴有核周晕，是“早期诊断的有力工具”。

Sarnat（1990）通过免疫组织化学研究发现，在2个X连锁形式的雌性载体中，结蛋白和波形蛋白的持续存在，他们认为这可能对载体检测有用。Breningstall等在3名患有X连锁性中心核肌病的男孩的母亲中，其中一位是专职携带者（1991）发现肌肉活检的非特异性特征异常。他们回顾了在可能的携带者中进行肌肉活检的其他经验，并得出结论，在肌肉活检可以促进携带者识别之前，需要使用更具体的组织标记。

Laporte等（2001年）发现有87％（21/24）的具有已知MTM1突变的患者在各种细胞系中均显示出肌管蛋白水平降低，这是通过免疫沉淀法和随后的Western blot分析检测到的。在确定MTM1基因突变之前，通过免疫沉淀诊断了四名患者。作者建议这将是对XLMTM进行初始诊断的快速而有用的方法。

鉴别诊断

Heckmatt等（1985）详细报道了8个无关的孩子。他们指出，严重程度，表现方式和系谱模式允许对3种类型进行定义：严重的新生儿X连锁隐性类型，较轻的婴儿或青少年常染色体隐性类型（255200）和较温和的常染色体显性类型（160150））。

Wallgren-Pettersson等（1995）回顾了与X连锁，常染色体显性和常染色体隐性形式的肌管肌病的鉴别诊断有关的数据。尽管X连锁隐性形式有充分的文献记载，但常染色体显性和常染色体隐性形式的信息却很少。关于使用其他名称肌管或中央核肌病尚无明确共识。在发病年龄，疾病严重程度和预后方面，以及在某些临床特征方面，这三种类型之间存在定量的临床差异。常染色体显性形式比X-连锁形式具有更晚的发作和更轻的病程，而常染色体隐性形式在两个方面都处于中间。Wallgren-Pettersson等（1995） 指出，确定单个家庭的遗传和预后方式，尤其是那些单身男性患者的家庭，会带来问题。

▼ 遗传
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Van Wijngaarden等报道的家庭（1969），Bradley等（1970），Meyers等（1974），Heckmatt等（1985），Keppen等（1987），Moerman等（1987），Oldfors等（1989）和约瑟夫等（1995）支持X连锁隐性遗传。

托雷斯等（1985年）报道了2名患有严重新生儿中心核肌病的兄弟及其母亲的病例，他们的骨骼肌，周围神经和脑干疾病都有证据。他们建议所有这三个人都具有相同的疾病，即常染色体显性遗传，具有可变的表达能力。两兄弟死于4天5岁。作者指出，新生儿死亡或婴儿死亡以X连锁隐性形式发生，但尚未报道常染色体显性形式。McKusick（1985）认为这个家庭很可能是X连锁隐性形式的一个实例，在杂合雌性中表现出来。

Tanner等人观察到MTM1男孩的母亲的种质镶嵌（1998），Vincent等（1998），和Hane等（1999）。Hane等（1999）发现，这3例种系镶嵌症代表了13个新突变中的23％。他们援引报告说，生殖细胞嵌合体已在新的突变，14％被观察到杜氏肌营养不良症（见31.02），视网膜母细胞瘤（新的突变10％180200），和面肩肱型肌营养不良症的新基因突变（见19％，158900）。

▼ 发病机理
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在正常肌肉中，成熟的肌纤维的核位于外周，而只有未成熟的肌管的核位于中央。Spiro等（1966）曾提出这种疾病的发病机制是成熟的失败。支持该假说的其他证据来自于在中心核肌病纤维中波形蛋白（193060）的持续存在（Sarnat等，1981），产前肌球蛋白重链的持续存在（Sawchak等，1991）和N-的持续存在。 CAM细胞粘附分子（116930；Fidzianska等，1994）。Sarnat（1990）和Sarnat（1992）证明波形蛋白和结蛋白（125660）以X链接形式保留；通常，这种疾病不会以常染色体显性遗传形式出现。

托雷斯等（1985）回顾了中枢神经系统和周围神经系统参与这种疾病的证据。

使用cDNA微阵列分析，Noguchi等（2005年）发现，经遗传学证实为MTM1的患者的骨骼肌细胞骨架和细胞外基质蛋白的转录本上调，而涉及能量代谢的基因（尤其是参与糖酵解途径的基因）下调。作者认为，在肌肉纤维中细胞骨架和细胞外结构的重塑增加会导致患病患者的肌肉活检中发现纤维萎缩和细胞内细胞器紊乱。

▼ 测绘
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威廉姆斯等（1985年）描述了初步的家庭研究与DNA多态性，表明肌管肌病的基因在Xp上。然而，从使用1个威尔士家族和1个瑞士家族的DNA标记进行的研究中，同一组（Thomas等人（1987年，1990年））未发现Xq28与4个标记（包括色盲和VIII因子标记）重组（300841）。其中一个标记在theta = 0.00时最大lod得分为3.74，如果将来自其他标记的信息作为多点连锁分析包括在内，lod得分将变得很高。Darnfors等（1989年，1990年）添加的数据，在theta = 0.0时，组合的最大lod得分为5.12。斯塔尔等（1990）也发现了与Xq28带标记的联系。没有发现重组体。这两个斯塔尔等（1990）和Thomas等（1990）引用了JL Mandel的个人来信，指出第二种形式的X连锁中枢性肌病的可能性由Xq26-qter以外的其他基因决定。Liechti-Gallati等（1991）同样通过8个家庭的连锁分析将该疾病对应到Xq28。他们将基因置于F8C附近。Lehesjoki等（1990）发现1重组，表明MTM1在F8C附近。

Janssen等（1994年）发现标记DXS466在theta = 0.0时的最大2点lod得分为4.00。在该区域发现了三种与其他标记的重组，将XLMTM基因置于DXS297和DXS134之间的8-Mb（11 cM）区域。达尔等（1994年）报道了2个新的MTM1家族，它们与DXS304或DXS52重组。在上述两个标记之间的间隔中，使用两个高度多态性标记分析了这些家族和第三个先前描述的重组家族。未发现与MTM1和VNTR DXS455或微卫星DXS1684重组。结合中度肌小管肌病体征的女性患者间质X染色体缺失的作图，这些数据使得Dahl等人得以实现（1994） 以命令基因座为基因克隆的一步。

达尔等（1995年）提供了有关Xq27-q28中有间质性缺失患者的更多信息。对雄激素受体基因的非活性X特异性甲基化的分析表明，缺失的X染色体在约80％的白细胞中具有活性。失活失衡可能是中度MTM1表型和后来在患者中出现的智力低下。将此缺失与具有严重Hunter综合征（309900）表型但无肌管肌病的男性患者携带的缺失相结合，结合重组MTM1家族的连锁数据，导致MTM1基因座的位置细化到600 kb区域在DXS304和DXS497之间。

参孙等（1995年）报道了一个单例肌管肌病的家庭，其连锁分析，结合对女性肌肉活检的检查以确定携带者的状况，从而导致他们“强烈暗示这种X连锁疾病的遗传异质性”。Guiraud-Chaumeil等（1997）用Xq28上最接近MTM1基因的标记重新分析了这个家族，并使用SSCP分析特征外显子来寻找先证者中的突变。他们在先证者（300415.0002）中发现了一个错义突变，该突变在他的母亲或其他3位女性中均不存在，这些女性被认为是携带者，因为检测到一些在肌肉活组织检查中位于细胞核中心的小纤维。

▼ 分子遗传学
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Laporte等人在患有X连锁肌管肌病的男性中（1996）确定了MTM1基因的一个错义突变（300415.0001）。这是4个错义突变中的1个，连同3个移码突变，在60个MTM1患者中有7个被发现。de Gouyon等人在X连锁MTM患者中发现了MTM1中的其他突变（1997），Laporte等，1997，Tanner等（1998），Buj-Bello等（1999）和Laporte等（2000）。

Laporte等（2000年）指出，已将MTM1基因中的133个不同突变鉴定为X连锁肌管肌病的病因。他们发现，大多数截短的突变都会导致严重的早期致死表型，某些错义突变与较轻的形式和更长的生存期相关，在第一个报道的家族中长达54年（Van Wijngaarden等，1969；Barth和Dubowitz， 1998）。

Zanoteli等（2005）报道了一个男婴，患有严重的X连锁肌管肌病，并且MTM1基因大量缺失，包括外显子4-15。该患者还缺失了端粒MTMR1基因（300171）。尽管作者考虑了与生殖器发育异常相关的连续基因综合征（300219），但该患者仅患有隐睾症，并显示F18基因（MAMLD1; 300120）的表达，该基因被认为在该疾病中被删除。Zanoteli等（2005年）得出结论，该儿童的严重表型是由于MTM1基因的大量缺失，而MTMR1基因不参与早期性发育。

▼ 动物模型
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有人提出X连锁肌管肌病是由于肌生成停滞引起的，因为患者的骨骼肌含有营养不足的纤维，其核位于中央，类似于胎儿的肌管（Spiro等，1966 ; Van Wijngaarden等，1969）。为了了解XLMTM的病理生理机制，Buj-Bello等人（2002）通过同源重组产生了缺乏肌微管蛋白的小鼠。这些小鼠是可行的，但是它们的寿命大大缩短了。他们从大约4周龄开始发展为全身性进行性肌病，肌萎缩和骨骼肌纤维中枢核的积累导致6至14周龄死亡。Buj-Bello等（2002年）结果表明，基因敲除小鼠的肌肉分化正常发生，这与预期相反。他们提供的证据表明，具有集中性肌核的纤维主要源自影响肌管蛋白缺陷型肌肉的结构维持缺陷，而不是再生过程。此外，他们通过条件基因靶向方法证明骨骼肌是鼠类XLMTM病理学的主要靶标。

Dowling等（2009年）观察到斑马鱼的肌小管素水平降低，严重损害了运动功能，并出现了明显的组织病理学肌肉变化，包括在人类疾病中观察到的异常形状和位置的核以及肌纤维营养不良。肌微管蛋白的丢失导致体内肌肉中磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）水平升高。斑马鱼肌肉中Mtm1的吗啉敲除导致T管和肌浆网的异常，类似于从肌管肌病患者的骨骼肌活检中观察到的T管紊乱。同源肌管蛋白相关蛋白Mtmr1（300171）和Mtmr2（603557）可以在功能上补偿斑马鱼中肌管蛋白的丢失。Dowling等（2009）提出XLMTM可能与肾小管异常和RYR1基因突变引起的肌病有缺陷的激发-收缩偶联机制相关（180901）。

考林等（2014）发现DNM2增加了1.5倍（602378与对照组相比，在从人类CNMX患者中分离出的肌肉活检样品中以及在杂合Mtm1- / y小鼠中的表达。将Mtm1- / y与Dnm2-/-小鼠杂交可以提高存活率并大大提高肌肉强度，这表明Dnm2基因表达的降低可以挽救Mtm1-// y小鼠的早期致死性。与Mtm1- / y小鼠相比，双突变小鼠的骨骼肌萎缩程度有所减轻甚至得以挽救，而双突变小鼠则没有或减少了组织学异常，例如纤维萎缩和核错位。超微结构分析显示肌节组织和三联征结构的改善。此外，Dnm2的肌肉特异性减少，特别是在隔膜中，即使在出生后和症状发作后也足以挽救致命的表型。考林等（2014年）得出结论，降低DNM2蛋白水平可能为CNMX患者提供一种治疗方法。