色素性视网膜炎 79； RP79

沙利文等人（2014）研究了一个分离常染色体显性视网膜色素变性（adRP）的 6 代大家族（UTAD003）。这个家族的视网膜营养不良症可以追溯到 1800 年代初的一位阿卡迪亚祖先，他来自路易斯安那州中南部的同一地区，该家族仍然居住在那里。受影响的家庭成员表现出高度可变的表型，一些人报告从幼儿时期就患有夜盲症和/或视力斑块，而另一些人直到六岁或七十岁才出现明显的症状。眼底镜检查常见骨针、血管变细、视盘苍白和周围萎缩。许多受影响的家庭成员经历了缓慢的视力丧失速度，并且有更多的中心周围退化和色素沉积模式；1 名无症状的 52 岁男性检查时仅显示轻微的视网膜变化。沙利文等人（2014）还描述了来自另外4个adRP家族的患者，其中2个来自路易斯安那州的阿卡迪亚人群（UTAD936和UTAD952）、1个法裔加拿大人（MOGL1）和1个西西里人（MOGL2），他们都携带与家族UTAD003中的患者相同的HK1突变（参见分子遗传学）。UTAD936家族的56岁女性先证者在24岁时被诊断出，所有经线的视野仅限于10度，周围有广泛的暗点，但保留了相当大的全视野视网膜电图（ERG）反应。相比之下，来自UTAD952家族的51岁男性先证者，被诊断为年轻成人时，视野缩小至 30 度，伴有中央凹旁暗点，全视野 ERG 无法检测到反应。两者均显示出每只眼睛的血管衰减和广泛的外周骨针色素。在 MOGL1 家族中，父亲表现出中央乳晕脉络膜营养不良（CACD；参见 215500），而他的 2 个受影响的儿子患有中央周围 RP，双眼之间存在明显的不对称。光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜下碎片，视网膜内有物质。5个家族中的受影响个体均未出现眼外表现，也未检测到糖酵解的全身异常。两者均显示出每只眼睛的血管衰减和广泛的外周骨针色素。在 MOGL1 家族中，父亲表现出中央乳晕脉络膜营养不良（CACD；参见 215500），而他的 2 个受影响的儿子患有中央周围 RP，双眼之间存在明显的不对称。光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜下碎片，视网膜内有物质。5个家族中的受影响个体均未出现眼外表现，也未检测到糖酵解的全身异常。两者均显示出每只眼睛的血管衰减和广泛的外周骨针色素。在 MOGL1 家族中，父亲表现出中央乳晕脉络膜营养不良（CACD；参见 215500），而他的 2 个受影响的儿子患有中央周围 RP，双眼之间存在明显的不对称。光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜下碎片，视网膜内有物质。5个家族中的受影响个体均未出现眼外表现，也未检测到糖酵解的全身异常。

王等人（2014）报道了一个北欧血统的 4 代大家庭，其中 44 名成员中有 18 名患有 RP。夜间视力和周边视力下降的发病年龄为 5 岁至 23 ，疾病严重程度从轻度色素改变到严重视网膜色素上皮（RPE）和视网膜变性不等。此外，老年患者还伴有视锥细胞变性，表现为畏光、色觉改变和中心视力下降。先证者眼底镜检查显示典型的骨针色素沉着和广泛的视网膜和RPE萎缩，以及后极外脉络膜视网膜变性的突然边界、脉络膜血管硬化和黄斑色素改变。受影响的个体没有表现出贫血、运动不耐受或认知缺陷的迹象。

▼ 遗传

在 Wang 等报道的 RP79 家族中（2014），遗传模式为常染色体显性遗传，外显率不完全。

▼ 测绘

Sullivan 等人（2014）在一个具有 RP 的 6 代家族中进行了全基因组连锁分析，仅在 10q21.3-q22.1 的单个 9-Mb 染色体区域中获得了大于 3.0 的 lod 分数。当将与家族疾病分离的 HK1 突变（E847K；参见分子遗传学）作为 10q22.1 的标记进行分析时，获得了 6.2 的最大 lod 分数（theta = 0）。携带相同 HK1 突变的其他家族中的重组事件将 rs41279656 和 D10S1742 之间的关键间隔缩小至 55 kb。

Wang 等人通过 RP 大型 4 代家族的全基因组连锁分析（2014）在 10 号染色体上发现了一个 8 Mb 的区域，他们获得了 3.5 的峰值参数 lod 得分。

▼ 分子遗传学

在一个 RP 对应到染色体 10q22 的 6 代大家族中，受影响的成员在已知的视网膜变性相关基因中呈阴性突变，Sullivan 等人（2014）进行了全外显子组测序，并鉴定了 HK1 基因（E847K; 142600.0005）中的错义突变，该突变与疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。对另外 487 个 adRP 先证者中 HK1 基因的分析揭示了另外 4 个家族，其中相同的 E874K 突变与疾病分离。5 个家族的单倍型分析表明，标记 rs41279656 和 rs4746930 之间在 10 号染色体上有一个共享的 450 kb 区域，表明存在始祖突变。

Wang 等人通过对一个 4 代大家族进行全外显子测序，RP 对应到 10 号染色体，其中受影响的成员在已知的视网膜疾病相关基因中呈阴性突变（2014）鉴定了 HK1 基因中 E847K 突变的杂合性，该突变在家族中以 85% 的外显率与疾病分离，并且在 11,000 个内部外显子组中未发现。两名无症状的家庭成员也携带该突变；37 岁和 78 岁时的检查显示视力未受影响，也没有骨针色素沉着。