趋化因子，CC 模体，受体7

使用具有简并寡核苷酸的PCR，Schweickart等人（1994年）确定了G蛋白偶联受体家族的一种淋巴样特异性成员。他们表明，该受体已由Birkenbach等人孤立鉴定（1993）作为Epstein-Barr诱导的cDNA（符号EBI1）。EBI1在正常淋巴组织以及几种B和T淋巴细胞细胞系中表达。尽管EBI1的功能和配体仍然未知，但其序列和基因结构表明它与识别趋化因子的受体有关，例如白介素8（146928），RANTES（187011）），C5a和fMet-Leu-Phe。像趋化因子受体一样，EBI1在其5 -prime末端附近包含插入序列；然而，EBI1的独特之处在于其两个内含子均会中断第一个细胞外结构域的编码区。Schweickart等（1994）分离了小鼠Ebi1 cDNA，发现它编码与人类同源物具有86％同一性的蛋白质。吉田等（1997）克隆了一种新型趋化因子，一种对EBI1高度特异性的配体，他们将其称为“ EBI1-配体趋化因子”或ELC（602227）。

细胞遗传学位置：17q21.2
基因座标（GRCh38）：17：40,553,768-40,565,471

▼ 基因功能
------
过继转移后，小鼠CD4 + T细胞亚群位于脾脏的不同区域。表达CCR7的幼稚和T辅助1（TH1）细胞位于小动脉周围淋巴样鞘，而缺乏CCR7的活化的TH2细胞则在靠近B细胞滤泡的T细胞区域外围形成环。伦道夫等（1999）发现逆转录病毒用CCR7转导TH2细胞迫使它们以TH1样模式定位，并抑制了它们参与B细胞的体内或体外帮助。伦道夫等（1999）得出的结论是趋化因子受体的差异表达导致独特的细胞迁移模式，这对于有效的免疫反应很重要。

Sallusto等（1999）证明CCR7的表达将人记忆T细胞分为2个功能不同的亚群。CCR7记忆细胞表达受体迁移到发炎的组织，并显示立即的效应功能。相反，CCR7 +记忆细胞表达淋巴结归巢受体，缺乏即时的效应子功能，但是在第二次刺激后有效刺激树突状细胞并分化为CCR7-效应子细胞。Sallusto等人的CCR7 +和CCR7-T细胞（1999）命名为中央记忆（T-CM）和效应记忆（T-EM），与幼稚T细胞以逐步的方式分化，在免疫后持续存在数年，并在记忆反应中进行分工。

有关CD45表达在T淋巴细胞中的作用的信息，请参见条目151460。香槟等（2001）评估了CCR7在记忆CD8 + T淋巴细胞对HIV和巨细胞病毒（CMV）四聚体的反应中的表达。大多数记忆T淋巴细胞表达CD45RO，但一部分表达CD45RA标记。标记表达和细胞分裂的流式细胞仪分析鉴定了HIV和CMV特异的CD8 + T细胞的4个子集，代表了谱系分化模式：CD45RA + CCR7 +（双阳性）。CD45RA-CCR7 +; CD45RA-CCR7-（双负）; CD45RA + CCR7-。通过5-（和6-）羧基荧光素二乙酸酯，琥珀酰亚胺酯和Ki67核抗原的细胞内染色测量的细胞分裂能力（176741）主要局限于CCR7 +亚群，并且在CD45RA +细胞中发生的速度也更快。尽管双阴性细胞在刺激后没有分裂或扩增，但它们确实恢复了CD45RA或CCR7或两者的阳性。被认为是终末分化的CD45RA + CCR7-细胞无法分裂，但会产生干扰素-γ（147570），并表达高水平的穿孔素（170280）。特定于CMV和HIV的子集的表示形式是不同的。与40％的CMV特异性细胞相比，约70％的HIV特异性CD8 +记忆T细胞是双阴性或末端分化的。与少于10％的HIV特异性细胞相比，大约50％的CMV特异性CD8 +记忆T细胞终末分化。香槟等（2001）提出末端分化的CMV特异性细胞准备迅速介入，而双阳性前体细胞保留用于效应细胞池的扩展和补充。此外，高剂量的抗原耐受性和HIV特异性CD4 +辅助性T细胞活性的耗竭可能会使HIV特异性记忆CD8 + T细胞处于双重阴性阶段，无法分化为末端效应子状态。

B淋巴细胞在次生淋巴器官的B细胞富集区室（滤泡或B区）之间循环，检查抗原。抗原结合后，B细胞移至B区和T区的边界以与T辅助细胞相互作用。Reif等（2002）证明，与抗原结合的B细胞增加了CCR7的表达，CCR7是T区趋化因子CCL19（也称为ELC）和CCL21的受体（602737），并且它们对两种化学吸引剂的反应性都增强了。在缺乏淋巴样CCL19和CCL21趋化因子的小鼠中，或者在缺乏CCR7的B细胞中，抗原的结合不能引起向T区的移动。利用逆转录病毒介导的基因转移，作者证明了CCR7表达的增加足以将B细胞引导至T区。相反，B区趋化因子CXCL13（605149）的受体CXCR5（601613）的过度表达足以克服抗原诱导的B细胞向T区移动。Reif等（2002年）得出的结论是，他们的发现定义了B细胞响应抗原的重新定位机制，并确定可以通过对在单独但相邻区域中产生的化学引诱剂的反应性平衡来确定体内细胞位置。

使用RT-PCR，Pan等（2008年）表明，与邻近的正常组织相比，大量乳腺癌样品中的COX2（PTGS2; 600262）和CCR7均被上调，并且这种上调与淋巴结转移增强有关。在人类乳腺癌细胞系中的过表达和基因敲低研究表明，COX2通过前列腺素受体EP2（PTGER2; 176804）和EP4（PTGER4; 601586）起作用，导致细胞内cAMP升高和PKA活化（参见188830）-AKT（参见164730）信号通路，从而导致CCR7表达的诱导。升高的CCR7增强了乳腺癌细胞向淋巴内皮细胞的迁移，这表明CCR7的上调最终介导了COX2相关的淋巴结转移。

使用动物模型和基因表达谱，Buonamici等（2009年）表明趋化因子受体CCR7是将白血病T细胞靶向T-ALL中枢神经系统（CNS）所需的基本粘附信号。Ccr7基因表达受T-ALL癌基因Notch1（190198）的活性控制，并在携带Notch1激活突变的人类肿瘤中表达。在T-ALL动物模型中，CCR7或其趋化因子配体CCL19（602227）的沉默会特异性抑制CNS浸润。此外，人T-ALL细胞靶向鼠类CNS取决于它们表达CCR7的能力。Buonamici等（2009年）结论是，他们的研究将单个趋化因子-受体相互作用确定为CNS的“进入”信号，并为将来的药理靶向性开辟了道路。靶向抑制CNS参与T-ALL可能会降低CNS靶向治疗的强度，从而减少其相关的短期和长期并发症。

使用流式细胞仪分析，博维兰等（2011年）证明，纯化后的人和小鼠中性粒细胞中有10％至30％表达表面和细胞内CCR7。RT-PCR分析在小鼠骨髓中性粒细胞中检测到CCR7 mRNA，但在人或小鼠循环中性粒细胞中未检测到。Transwell分析表明，用脂多糖和GMCSF（CSF2; 138960）刺激后，CCL19和CCL21诱导人嗜中性粒细胞迁移，表明在嗜中性粒细胞上表达的CCR7具有功能。来自缺乏Ccr7的小鼠的中性粒细胞不会迁移至淋巴结。Beauvillain等（2011年）得出结论，嗜中性粒细胞亚群组成性表达CCR7，而CCR7参与嗜中性粒细胞从外周向淋巴结的迁移。

Smigiel等（2014）指出，FOXP3（300292）阳性调节性T细胞（Tregs）依赖IL2（147680）来维持耐受性和预防自身免疫。他们表明，表达低水平的Cd44（107269）和高水平的Cd62l（SELL; 153240）（即Cd44-lo / Cd62l-hi）的小鼠中枢Tregs（cTregs）是静止且长寿的。相反，Cd44-hi / Cd62l-lo的小鼠效应子Tregs（eTregs）与cTregs分化并经历了快速增殖，其通过高凋亡率的细胞死亡得以平衡。尽管eTregs表达的Cd25水平较低（IL2RA; 147730），他们对Il2的反应很好。cTregs通过其Ccr7的表达而获得了旁分泌Il2的通路，而在非淋巴组织中表达的eTregs表达的Ccr7较低，在体内没有进入Il2普遍的区域，并且对Il2阻滞不敏感。eTreg通过通过Icos进行信号传递来维持（604558）。Smigiel等（2014年）得出结论，基于Treg人群在不同环境中的定位和信号传导机制，Treg人群存在基本的稳态细分。

在N-和/或O-连接的聚糖上添加聚唾液酸（称为聚唾液酸化）是一种罕见的翻译后修饰，主要已知是控制神经系统的发育可塑性。Kiermaier等（2016年）证明CCR7是控制免疫细胞向次级淋巴器官转移的中央趋化因子受体，带有聚唾液酸。该修饰对于识别CCR7配体CCL21是必不可少的。结果，在多唾液酸转移酶缺陷型小鼠中，树突状细胞的转移被废止，表现为淋巴结稳态失调和对炎症刺激无反应。趋化因子-受体相互作用的结构功能分析表明，CCL21具有自动抑制的构象，该构象在与多唾液酸相互作用时释放。因此，Kiermaier等（2016）得出结论，他们描述了糖基化介导的免疫细胞转移障碍及其机理基础。

▼ 测绘
------
Schweickart等（1994年）通过分析人/小鼠体细胞杂交DNA和荧光原位杂交将EBI1基因定位到17q12-q21.2。

▼ 动物模型
------
为了测试CCR7的功能，Forster等人（1999年）产生了其中Ccr7基因已被基因靶向破坏的小鼠。Ccr7缺陷型小鼠的淋巴结缺乏幼稚的T细胞和树突状细胞，而T细胞群体在血液，脾脏的红髓和骨髓中大量扩增。对野生型受体的过继转移实验表明，严重阻碍了Ccr7缺陷型B和T细胞向淋巴结和Peyer斑块的迁移，以及T细胞向脾小动脉周围淋巴样鞘的迁移。与野生型B细胞相比，缺乏Ccr7的B细胞在转移到野生型受体后迅速离开小动脉周围淋巴样鞘，这表明CCR7的表达使B细胞在一定的时间内保持与T细胞的紧密接触，从而实现有效的T细胞/ B细胞相互作用。因此，

使用转基因小鼠，过继转移和流式细胞仪分析，Ploix等（2001年）表明，CCR7配体CCL21的表达对于CD4 +而言是必需的，但CD8 + T细胞达到稳态“设定点”是必需的，即使在淋巴细胞减少的接受者中也是如此。此外，将抗原特异性T细胞过继转移到过表达CCL21的非淋巴细胞减少小鼠中导致自身免疫性糖尿病。作者提出，扰动CCR7配体（如CCL21或CCL19）表达可能会改变自身免疫敏感性。