直立性低血压2; ORTHYP2

直立性低血压-2 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的直立性低血压、反复性低血糖和去甲肾上腺素水平低。 这种疾病在婴儿期或幼儿期发病。 一些患者还可能出现肾功能障碍并缩短预期寿命。 该疾病是由于辅因子缺乏导致多巴胺生物合成去甲肾上腺素的缺陷造成的。

有关 ORTHYP 遗传异质性的讨论，请参阅 ORTHYP1（223360）。

▼ 临床特征

范登伯格等人（2018） 报道了来自 2 个无血缘关系的荷兰和美国血统家庭的 2 对成年姐妹，从婴儿期或幼儿期起就出现严重的直立性低血压。 症状包括头晕和站立时偶尔晕厥。 直立性低血压和缺乏代偿性心动过速的结合表明交感神经功能障碍，所有患者的实验室分析显示去甲肾上腺素、肾上腺素及其下游代谢物的血浆和尿液水平降低或检测不到。 对荷兰姐妹之一的脑脊液分析显示，去甲肾上腺素主要下游代谢物的水平较低，而多巴胺和血清素代谢物的水平正常。 在荷兰家族中，姐妹俩肾功能受损，肾血浆流量和肾小球滤过率下降，并伴有继发性轻度贫血。 肾脏超声检查未见异常。 在美国家庭，姐妹俩患有间歇性低血糖。 体外研究显示所有患者的血浆多巴胺β-羟化酶（DBH；609312）活性正常，并且DBH基因的Sanger测序显示没有突变。 神经系统检查其他方面均正常。 这对美国姐妹的一个兄弟也有类似的症状，他在 16 岁时去世，原因不明，4 名受影响的妇女中有 3 人死亡年龄在 37 岁至 59 岁之间。

▼ 临床管理

van den Berg 等人报道的 ORTHYP2 患者（2018） 对 L-二羟基苯基丝氨酸治疗反应良好，L-二羟基苯基丝氨酸可以直接转化为去甲肾上腺素； 然而，药物的耐受性是一个问题。

▼ 遗传

van den Berg 等人报道的 ORTHYP2 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

van den Berg 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有 ORTHYP2 的女性中（2018） 鉴定了 CYB561 基因的纯合突变（G88R，600019.0001 和 W44X，600019.0002）。 这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，它们与可获得父母 DNA 的家族中的疾病分离。 对患者和 Cyb561 缺失小鼠的神经递质分析（参见动物模型）以及分子建模表明，突变导致 CYB561 功能受损，可能导致细胞内儿茶酚胺分泌囊泡内抗坏血酸循环不足。 由于抗坏血酸是 DBH 的辅助因子，因此抗坏血酸循环中断被认为会导致功能性 DBH 缺乏、多巴胺去甲肾上腺素合成缺陷以及神经递质代谢异常。

▼ 动物模型

范登伯格等人（2018） 发现 Cyb561 缺失小鼠的肾上腺和大脑中去甲肾上腺素和去甲肾上腺素的含量显着减少。 相反，尽管肾上腺中的多巴胺分解代谢物增加，但多巴胺水平正常。 研究结果表明，多巴胺生物合成正常，缺陷发生在多巴胺下游。