CHARGE 综合征

CHARGE 关联 - 缺损、心脏异常、后鼻孔闭锁、发育迟缓、生殖器和耳朵异常
霍尔-希特纳综合征；HHS

还有证据表明，该表型是由染色体 7q21 上的 semaphorin-3E 基因（SEMA3E；608166）突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

卡尔曼综合征（HH5；612370）是一种等位基因疾病，其严重程度较轻，但表型重叠。

▼ 描述

CHARGE 综合征的特征是先天性异常，包括后鼻孔闭锁以及心脏、内耳和视网膜畸形（Kallen 等人，1999 年总结）。

▼ 临床特征

后鼻孔闭锁（参见 608911）是 CHARGE 协会的一个特征：眼睛缺损；心脏异常；后鼻孔闭锁；精神和躯体发育迟缓；小阴茎; 耳朵异常和/或耳聋（Pagon 等，1981）。面瘫、腭裂和吞咽困难通常与之相关。Hall（1979）和 Hittner 等人首次描述了这种综合征（1979）。Hall（1979）报道了与后鼻孔闭锁相关的一系列非随机相关畸形。希特纳等人（1979）报道了 10 个人，包括一名母亲和一名儿童，患有缺损性小眼症、心脏病、外耳异常并伴有听力损失和智力迟钝。他们指出，可能还存在多种其他异常现象。

Koletzko 和 Majewski（1984）描述了 6 名患有后鼻孔闭锁和其他畸形的患者，并回顾了 11 例先前报告的病例。他们的研究结果验证了 CHARGE 关联，但表明口面裂和食管闭锁是主要特征。他们的 6 名患者均观察到一定程度的畸形（耳位低且发育不良、后退、睑裂抗蒙古样倾斜、鼻孔前倾）。双侧后鼻孔闭锁合并心脏缺陷以及后鼻孔闭锁合并肾脏畸形的婴儿死亡率较高。复发风险低。

达文波特等人（1986）描述了15个病例，其中9个是散发性的，6个是家族性的。他们得出的结论是，CHARGE 是一种可识别的畸形模式，是一种真正的综合症，而不是一种关联。他们指出外耳畸形（参见他们的照片）和“楔形”听力图可能是对诊断有价值的独特特征。混合传导性和感音神经性耳聋会导致听力图显示下降的骨导曲线在低频与平坦的气导曲线相交。先天性面瘫在少数其他情况下也会发生。即使没有腭裂或气管食管瘘，喂养困难也是惊人的。

梅特莱等人（1987）报道了一名 CHARGE 综合征患者，表现为视神经乳头缺损、先天性心脏缺陷（ASD、VSD 和降落伞二尖瓣）、后鼻孔闭锁、严重生长迟缓、生殖器发育不全、耳朵异常、唇裂和腭裂以及鸡胸。他在 19 个月大时去世。他的母亲身材矮小，患有听力障碍、后鼻孔闭锁和左虹膜缺损。报告的家族病例已制成表格。法洛四联症是 CHARGE 协会报告的最常见的心脏缺陷类型（Cyran 等，1987）。伊瓦尔森等人（1988）报道了一名患有 CHARGE 相关且同时患有房间隔缺损的患者出现瓣膜上和周围肺动脉狭窄。

奥利等人（1988）描述了 14 个男孩和 6 个女孩，其中包括同卵双胞胎，他们都至少具有助记符 CHARGE 中包含的 7 个主要特征中的 4 个。所有人都患有耳部异常或耳聋或两者兼而有之，以及缺损或后鼻孔闭锁或两者兼而有之。所有男孩都有性腺功能减退的证据。许多人都有独特的面部外观：耳朵形状异常、单侧面部麻痹、方脸、颧骨扁平和鼻孔收缩。均为散发病例。

赫斯特等人（1989）报道了一对兄妹患有房间隔缺损和室间隔缺损、身材矮小、小头畸形、发育迟缓和类似的畸形面部外观。该男孩患有双侧后鼻孔发育不全和狭窄，Hurst 等人（1989）怀疑该女孩患有轻度后鼻孔狭窄，因为她在出生后的最初几个月存在喂养和吸吮问题。Bialer 和 Brown（1990）认为，在 Hurst 等人报告的同胞病例中，诊断确实是 CHARGE 关联（1989）。

梅内克等人（1989）描述了皮肤并指和指甲发育不全与 CHARGE 综合征更常见的特征之间的罕见关联。

布莱克等人（1990）回顾了 50 名 CHARGE 综合征患者的临床经验。林等人（1990）回顾了文献中的 136 名患者，并增加了 8 名。其中 47 例进行了尸检或头部计算机轴向断层扫描。在这 47 名患者中，26 名（55%）患有明确的中枢神经系统畸形，主要是前脑异常，特别是无脑畸形和前脑无裂畸形。中枢神经系统畸形的存在与后鼻孔闭锁密切相关。

Van Meter 和 Weaver（1996）报告了 2 名婴儿（一名男性和一名女性）的 CHARGE 关联和 Goldenhar 异常症状显着重叠（164210）。此外，两名婴儿均患有斜头畸形和斜颈，男孩患有唇裂、半鼻孔和气管食管瘘。作者认为，神经嵴细胞迁移缺陷、中胚层形成缺陷或神经嵴细胞与中胚层之间相互作用缺陷可能解释这些胚泡发生缺陷的发病机制。

特利尔等人（1998）评估了 47 名 CHARGE 患者主要异常的频率，即缺损（79%）、心脏畸形（85%）、后鼻孔闭锁（57%）、生长和/或智力迟钝（100%）、生殖器异常（34%）、耳朵异常（91%）和/或耳聋（62%）。此外，他们还评论了在患有 CHARGE 综合征的新生儿和婴儿中经常观察到的异常现象，包括轻微的面部异常、新生儿脑干功能障碍伴颅神经麻痹，以及内耳异常，例如半规管发育不全，这些异常在每个患者中都被发现可以进行检测。生存不良的标准被认为包括男性、中枢神经系统和/或食管畸形以及双侧后鼻孔闭锁。

CHARGE 协会的 G 代表生殖器发育不全，通常仅在男性中被识别（小阴茎/隐睾症）。Wheeler 等人以 9 名具有 CHARGE 关联的个体为基础（2000）确定了促性腺激素低下性性腺功能减退症，表现为生殖器功能减退和促性腺激素处于或低于最低可检测水平，而这些激素应该易于测量。作者认为，中枢性性腺功能减退不仅是导致男性患者生殖器发育不全的原因，而且也是导致两性患者缺乏第二性发育的原因。测量婴儿血清黄体生成素（参见 152780）和卵泡刺激素（参见 136530）可能有助于诊断；对具有 CHARGE 关联的青少年进行的这些测定可以导致促性腺激素低下性性腺功能减退症的早期诊断，从而可以治疗激素缺乏并最大程度地减少潜在的继发心理社会和医疗问题。

桑拉维尔等人（2006）检查了 10 个因超声检查发现严重畸形而终止妊娠的胎儿；所有胎儿都有 CHD7 基因的截短突变。他们确定了 3 个恒定特征：外耳异常、半规管发育不全或发育不全以及无脑畸形。10 例中至少有 7 例出现的特征包括生殖器异常、胸腺发育不全、眼部缺损、除无脑畸形之外的中枢神经系统异常、后鼻孔闭锁或腭裂以及心脏缺陷。桑拉维尔等人（2006）得出结论，半规管发育不全和无脑畸形是 CHARGE 综合征的高度预测性诊断标准，并建议将它们添加到该疾病的主要诊断标准中。

韦尔夫洛德等人（2006）研究了 27 名 CHARGE 综合征患者的行为与医疗问题之间的关联，发现在所有医疗状况中，只有是否存在心脏缺陷和心脏手术才能区分患者行为问题的数量。住院时间长与问题行为较少有关。脑部和心脏问题不会导致住院时间延长，而食管反流则会导致住院时间延长。该研究并未证实先前研究中发现的医疗状况与自闭症之间存在显着关联。韦尔夫洛德等人（2006）指出，虽然心脏手术和住院治疗可能是保护因素，但心脏手术后活力下降或亲子互动改变等相关变量可能是真正的原因。

德拉哈耶等人（2007）报道了 2 个不相关的家庭由于致病性 CHD7 突变而显性遗传 CHARGE 综合征。在两个家庭中，只有在诊断出患有严重症状的受影响的孩子后，才在其中一位症状非常轻微的父母中发现该综合征的表型。尽管没有进行详细的研究，但作者认为体细胞嵌合可能发生在父母身上。该报告强调了该综合征的家族内变异性。

Blake 等人通过分析医生填写的基于加拿大 99 名 CHARGE 患者的问卷调查（2008）发现92%的患者表现出至少1个脑神经异常的症状，72%的患者累及1个以上。CN IX和X受累最常见（68.7%），其次是CN VIII听觉（56.6%）、CN V（55.6%）、CN VII（31.3%）和CN VIII前庭（22.2%）。布莱克等人（2008）表明，其中一些神经的受累可能是 CHARGE 综合征患者经常观察到的吸吮、咀嚼和吞咽困难的原因。

Jongmans 等人在 36 名初步临床诊断为卡尔曼综合征的患者中，有 3 名患者（2009）鉴定了 CHD7 基因的从头杂合突变。对这 3 名患者的进一步评估显示，每名患者均具有与 CHARGE 综合征一致的其他临床特征，包括耳聋、牙齿发育不全、耳朵畸形、缺损和身材矮小。琼曼斯等人（2009）得出的结论是，患有嗅觉丧失和/或促性腺激素低下性腺功能减退症的患者应该筛查 CHARGE 综合征的其他临床特征。

莱曼等人（2009）指出，之前曾报道过 CHARGE 综合征患者存在嗅觉缺陷和嗅球发育不全。他们在 8 名因确认 CHD7 突变而患有 CHARGE 的人中，有 5 人在简短气味识别测试（BSIT）中发现了严重的嗅觉缺陷。值得注意的是，3 名 CHD7 基因外显子 33 突变的 CHARGE 患者在嗅觉测试中表现良好，得分达到或接近正常。

Vuorela 等人在芬兰一个 CHARGE 综合征家庭的 3 名成员中（2008）发现了 CHD7 基因中的无义突变（608892.0017）。除了与 CHARGE 综合征一致的其他特征外，男性婴儿先证者和第二次妊娠的男性胎儿均缺乏嗅球。这名男婴在 3 个月大时死亡，肝脏也有明显的异构性，右侧肝叶和中线胆囊明显对称，还有肝外胆管阻塞和肠道明显旋转不足。他们的父亲在外周血淋巴细胞和口腔细胞中发现了这种突变，但他的发现很少，有左侧传导性听力损失、右外耳发育不良、杯状、面部稍微不对称、以及右眼非特异性退行性视网膜病变。沃雷拉等人（2008）得出的结论是，CHARGE 孩子的健康或接近健康的父母可能携带 CHD7 突变，这对遗传咨询具有影响。

▼ 其他特点

Writzl 等人（2007）报道了 2 名不相关的婴儿患有基因证实的 CHARGE 综合征，他们还患有淋巴细胞减少症，且几乎没有 T 细胞。对 1 名患者的研究表明，植物血凝素没有增殖反应。两名患者均患有低钙血症和甲状腺功能减退症，其中一名患者胸腺发育不全。两名患者均在出生后第一个月内死亡。文献综述发现 15 名具有 CHARGE 综合征特征的患者也存在免疫缺陷。这些患者中的大多数存在 T 细胞特异性缺陷和胸腺发育不全或发育不全，增殖反应较差；有些人的免疫球蛋白水平较低，表明存在体液缺陷。里茨尔等人（2007）得出结论，患有 CHARGE 综合征的新生儿可能有严重的 T 细胞异常。

范德拉尔等人（2007）报道了 3 名不相关的患者，他们具有 CHARGE 综合征的几个主要特征，其中 1 名患者符合 Verloes（2005）提出的诊断标准，同时还出现严重的肢体异常，包括单指畸形、胫骨发育不全和股骨双裂。范德拉尔等人（2007）建议将肢体缺陷添加到 CHARGE 综合征的表现范围中。

阿拉扎米等人（2008）报道了一名由近亲沙特阿拉伯父母所生的女孩，通过 CHD7 基因的遗传分析证实患有 CHARGE 综合征。该患者具有该疾病的典型特征，包括缺损、动脉导管未闭、后鼻孔闭锁、生长和精神运动迟缓以及杯形耳听力损失。她有畸形的面部特征。此外，她还有右马蹄足畸形、右胫骨发育不全以及右股骨远端近分叉。这位母亲在意识到自己怀孕之前已经接触环丙沙星两周，这可能导致了表型的严重性。然而，阿拉扎米等人（2008）得出的结论是，四肢异常应作为该疾病的另一个特征，

伯基特赖特等人（2009）报告了一名女婴因后鼻孔闭锁、心室和房间隔缺损、主动脉缩窄、面部不对称、耳朵异常和视网膜缺损而被诊断为 CHARGE 综合征。她后来表现出严重的整体发育迟缓。分娩时，她被发现右桡骨发育不全，拇指缺失。左臂长度正常，但左拇指远端指间关节僵硬，提示轻度异常。右臂的 X 光片显示桡骨和指节缺失，尺骨严重弯曲，桡骨手也消失了。分子分析发现 CHD7 基因中存在从头杂合移码突变，导致单倍体不足。伯基特赖特等人（2009）指出他们的报告和 Van de Laar 等人的报告（2007），

▼ 人口遗传学

CHARGE 综合征的出生发生率估计为 12,000 分之一，是先天性异常的常见原因（Kallen 等，1999）。

在加拿大的一项全国监测研究中，Issekutz 等人（2005）发现全国 CHARGE 综合征的发病率为每 10 万活产中 3.5 例，但在大西洋省份纽芬兰、拉布拉多和沿海省份，发病率高达每 8,500 例活产中 1 例。

▼ 发病机制

巴杰派等人（2010）证明，在人类和非洲爪蟾中，CHD7（608892）对于多能迁移性神经嵴的形成至关重要，这是一种起源于外胚层但经历主要转录重编程事件的瞬时细胞群，以获得非常广泛的分化潜力和在全身迁移的能力，从而产生颅面骨和软骨、周围神经系统、色素沉着和心脏结构。巴杰派等人（2010）证明 CHD7 对于神经嵴转录回路的激活至关重要，包括 SOX9（608160）、TWIST（601622）和 SLUG（602150）。在非洲爪蟾胚胎中，Chd7 的敲低或其催化失活形式的过度表达概括了 CHARGE 综合征的所有主要特征。在人类神经嵴细胞中，CHD7 与 PBAF 相关（参见 606083），并且两种重塑因子均占据神经嵴特异性远端 SOX9 增强子和位于 TWIST1 基因上游的保守基因组元件。一致地，在胚胎发生过程中，CHD7 和 PBAF 合作促进神经嵴基因表达和细胞迁移。巴杰派等人（2010）的结论是，他们的工作确定了 CHD7 在协调神经嵴基因表达程序中的进化保守作用，提供了对染色质重塑剂对远端元件的协同控制的见解，阐明了 CHARGE 综合征的病理胚胎学，并提出了 CHD7 在细胞运动调节中更广泛的功能。在胚胎发生过程中，CHD7 和 PBAF 协同促进神经嵴基因表达和细胞迁移。巴杰派等人（2010）的结论是，他们的工作确定了 CHD7 在协调神经嵴基因表达程序中的进化保守作用，提供了对染色质重塑剂对远端元件的协同控制的见解，阐明了 CHARGE 综合征的病理胚胎学，并提出了 CHD7 在细胞运动调节中更广泛的功能。在胚胎发生过程中，CHD7 和 PBAF 协同促进神经嵴基因表达和细胞迁移。巴杰派等人（2010）的结论是，他们的工作确定了 CHD7 在协调神经嵴基因表达程序中的进化保守作用，提供了对染色质重塑剂对远端元件的协同控制的见解，阐明了 CHARGE 综合征的病理胚胎学，并提出了 CHD7 在细胞运动调节中更广泛的功能。

范·诺斯特兰德等人（2014）发现表达肿瘤抑制蛋白 p53（TP53; 191170）、p53（25,26,53,54）以及 p53 野生型等位基因的稳定且转录死亡变体的敲入突变小鼠品系，揭示了与 CHARGE 综合征（214800）的许多表型特征相关的妊娠晚期胚胎致死率，包括缺损、内耳和外耳畸形病、心脏流出道缺陷和颅面缺陷。范·诺斯特兰德等人（2014）还发现 p53（25,26,53,54）突变蛋白稳定并过度激活野生型 p53，然后不适当地诱导其靶基因并在发育过程中引发细胞周期停滞或凋亡。重要的是，这些表型仅在野生型 p53 等位基因中观察到，因为 p53（25,26,53,54）缺失的胚胎是完全可行的。此外，范·诺斯特兰德等人（2014）发现 CHD7 可以与 p53 启动子结合，从而负向调节 p53 表达，并且小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。证明 p53 有助于 CHD7 缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。证明 p53 有助于 CHD7 缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。

▼ 诊断

Harris 等人的分析（1997）的后鼻孔闭锁相关畸形存在于 47% 的无染色体异常婴儿中，表明 CHARGE 复合体畸形之间存在弱的非随机关联。如果 CHARGE 的定义是存在 3 种或更多畸形，那么在确定的 444 名婴儿中，7% 属于 CHARGE 星座。哈里斯等人（1997）得出的结论是，为了使 CHARGE 一词有意义，它应仅限于患有多种畸形和后鼻孔闭锁和/或缺损的婴儿，并伴有其他主要畸形（心脏、耳朵和生殖器），总共至少有 3 种主要畸形；生长迟缓，特别是低出生体重，不应用于定义中。

Verloes（2005）提出了 CHARGE 综合征的诊断标准。3个主要体征是缺损、后鼻孔闭锁和半规管异常，5个次要体征是菱形脑畸形、下丘脑垂体功能障碍、外/中耳畸形、纵隔内脏畸形和智力低下。

布莱克等人（2008）指出，颅神经受累现在被认为是 CHARGE 综合征临床诊断的 4 个主要标准之一。另外 3 个关键诊断指标是缺损、后鼻孔闭锁和特征性耳部异常。

▼ 细胞遗传学

库什尼克等人（1992）报道了一名女婴，其结果为 CHARGE 关联、46,XY 核型和性腺缺失。DNA探针也发现ZFY不存在。伊曼纽尔等人（1992）在 18 名 CHARGE 综合征患者中，有 1 名发现了 22q11.2 区域微缺失的证据。这与 15 例腭心面综合征患者中的 14 例（192430）和 9 例孤立性圆锥干心脏畸形患者中的 4 例（217095）中的微缺失形成鲜明对比。德夫里恩特等人（1998）描述了一名具有 CHARGE 关联特征的女童的病例，包括虹膜缺损、大室间隔缺损、外耳异常、严重生长迟缓和中度智力迟缓，与通过荧光原位杂交检测到的 22q11 亚显微缺失有关。

诺斯等人（1995）描述了一名患有 CHARGE 关联的 4.5 岁女孩，她患有从头倒置重复（14）（q22-q24.3）。临床特征包括虹膜缺损、室间隔缺损、软组织后鼻孔闭锁、智力障碍、生长迟缓、感音神经性耳聋、明显低位耳和上斜睑裂。家族史无异常，父母染色体正常。诺斯等人（1995）将他们的案例中的结果与 5 个报告的 14q 重复案例中的结果进行了比较。尽管其他病例均未出现后鼻孔闭锁，但其他发现表明导致 CHARGE 关联异常的一个或多个基因可能位于 14q22-q24.3 区域。

赫斯特等人（1991）报道了一名患有 CHARGE 综合征的女孩，并且 8 号染色体明显平衡易位。她患有双侧视网膜缺损、法洛四联症、单侧后鼻孔闭锁、外耳异常、双侧感音神经性耳聋、单侧面神经麻痹和气管食管瘘。父母核型正常。

▼ 遗传

Tellier 等人（1996）发现 41 名 CHARGE 患者的父亲出生时的平均年龄（33.7 +/- 8 岁）与对照人群（30.8 +/- 5 岁）相比显着增加，这表明显性突变或微妙的染色体异常可能发挥作用。患者和对照组的母亲年龄没有显着差异。

拉拉尼等人（2006）提出了 5 个 CHARGE 综合征家系，说明了 4 个家族病例和一对受影响的同卵双胞胎。在有兄弟姐妹受影响的家庭、同卵双胞胎以及有轻度受影响母亲和女儿的家庭中发现了 CHD7 突变。在受影响的兄弟姐妹的病例中，怀疑父母存在性腺嵌合现象。

琼曼斯等人（2008）报道了 5 个无血缘关系的家庭，经基因分析证实患有 CHARGE 综合征。具有相同突变（608892.0011）的两个家庭表现出明显的亲子遗传，父母受到的影响比孩子要轻。在第三个家庭中，临床上未受影响的父亲被发现是体细胞嵌合体，其突变体也存在于两个受影响的孩子中。最后两个家庭中各有两个同胞受到影响，但父母中没有发现突变，表明种系嵌合。即使在具有相同突变的家庭成员中，也存在广泛的表型变异。

为了确定散发性 CHARGE 综合征中 CHD7 突变的父母起源，Pauli 等人（2012）在 13 个家族中检测到的 CHD7 突变附近鉴定出信息丰富的外显子或内含子多态性，并在受影响的儿童中进行了 CHD7 突变与多态性之间的连锁分析。在 13 个家族中，有 12 个家族的突变影响了父系等位基因（92.3%）。所有突变类型都发现了突变的父系起源。在他们的队列中没有发现父亲年龄的影响。

▼ 分子遗传学

Vissers 等人使用改进的阵列比较基因组杂交（CGH）方法（2004）报道了 2 名 CHARGE 综合征患者的染色体 8q12 上出现了 2.3 Mb 的从头重叠微缺失。位于该区域的基因的序列分析检测到17名没有微缺失的CHARGE综合征个体中的10名存在CHD7突变（参见例如608892.0001-608892.0004），从而解释了大多数受影响者的疾病。Hurst 等人报道了一个患有 CHARGE 综合征的个体，其 8 号染色体明显平衡易位（1991）。

拉拉尼等人（2006）对 110 名临床诊断为 CHARGE 综合征的个体进行了 CHD7 基因测序，并在 64 名个体（58%）中检测到突变。从表型上看，突变阳性组更有可能表现出心血管畸形、眼睛缺损和面部不对称，这些畸形通常是由第七脑神经异常引起的。微阵列基因表达分析显示了基因表达差异的特征模式，该模式将携带 CHD7 突变的 CHARGE 综合征个体与对照个体区分开来。

琼曼斯等人（2006）在 107 名具有提示 CHARGE 综合征临床特征的患者中，发现了 69 名患者的 CHD7 基因突变。作者表示，该队列中不存在基因型-表型相关性，并指出即使在具有相同突变的同胞对中，临床表现也存在差异（见 608892.0008）。在一对同胞中未受影响的母亲中检测到体细胞嵌合体，这支持了种系嵌合体的存在。

乌达卡等人（2007）使用多重 PCR/液相色谱（MP/LC）评估了 13 名经典 CHARGE 患者的外显子拷贝数，这些患者通过 DHPLC 筛查未能识别出 CHD7 基因中的点突变或小插入/缺失。他们在 1 名患者（608892.0010）中发现了从头缺失；作者表示，这是第一位发生 CHD7 外显子缺失的 CHARGE 患者。

范德拉尔等人（2007）报道了 3 名不相关的患者，他们具有 CHARGE 综合征的几个主要特征，其中 1 名患者符合 Verloes（2005）提出的诊断标准，同时还出现严重的肢体异常，包括单指畸形、胫骨发育不全和股骨双裂。分别检测到CHD7基因中的三种不同的杂合截短突变（参见例如608892.0016）。范德拉尔等人（2007）建议将肢体缺陷添加到 CHARGE 综合征的表现范围中。

金等人（2008）分析了 197 名 Kallmann 综合征或正常渗透性低促性腺激素性性腺功能减退症患者的 CHD7 基因（参见 HH5；612370），并分别在 3 名 KS 患者和 4 名 IHH 患者中鉴定出 7 个散发性杂合突变（参见例如 608892.0012-608892.0015）。Delahaye 等人之前曾报道过在患有 IHH、唇裂和隐睾的男性患者中发现的错义突变（608892.0012）。Jongmans 等人（2007）报道了来自一个家庭的一位母亲和 2 个儿子同时具有典型和非典型 CHARGE 综合征表型，以及一位患有唇腭裂和听力损失的女性 KS 患者的剪接位点突变（608892.0013）（2008）两兄弟患有“相对轻微”的 CHARGE 综合征。金等人。

伯格曼等人（2008）排除了 CHD7 基因拷贝数改变是 CHARGE 综合征的主要原因。在 54 名疑似患有该疾病但未发现 CHD7 突变的患者中，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析仅检测到 1 名（1.9%）患者存在较大的 CHD7 基因改变，即涵盖外显子 13 至 38 的部分缺失。

温森特等人（2008）在 28 名瑞典 CHARGE 综合征患者中，有 18 名（64%）发现了 CHD7 突变。其中 13 个突变是新突变，3 个（17%）是大缺失。在所有 15 个案例中，这些变化都是从头开始的，其中父母样本可用于测试。没有观察到明确的基因型/表型相关性。

SEMA3E 基因突变

马丁等人最初描述的一名患者（2001） CHARGE 综合征和涉及 2 号和 7 号染色体的从头平衡易位，Lalani 等人（2004）绘制了易位断点图并鉴定了 7q21.11 上断点 200 kb 内的 semaphorin-3E 基因。对 CHARGE 综合征患者进行 SEMA3E 基因突变筛查，发现一名无关患者存在新生突变（S703L；608166.0001）。在亲本或 338 条种族匹配的对照染色体中均未发现该突变。

排除研究

由于 PAX2（167409）基因表达发生在受 CHARGE 关联影响的原基中，Tellier 等人（2000）分析了 34 名符合 CHARGE 诊断标准的患者的 PAX2 基因。作者使用 2 个多态性来寻找缺失，并使用 12 个外显子的 SSCP 来寻找核苷酸变异。没有发现致病突变，这表明 PAX2 基因突变不是 CHARGE 关联的常见原因。作者认为，PAX2 的表达模式与未识别的 PAX2 下游靶标和效应子可能是 CHARGE 候选基因的可能性一致。

▼ 动物模型

Bosman 等人（2005）在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变产生的 9 个小鼠品系中发现了 Chd7 突变。Chd7在小鼠早期发育过程中，在CHARGE综合征受影响的器官中广泛表达，包括眼睛、嗅觉上皮、内耳和血管系统。对杂合突变小鼠的仔细检查发现了一系列外显率降低的缺陷，例如腭裂、后鼻孔闭锁、心脏间隔缺损、出血、产前死亡、外阴和阴蒂缺陷以及干燥性角结膜炎。其中许多缺陷模仿了 CHARGE 综合征的特征。

莱曼等人（2009）发现 Chd7 +/- 小鼠失去了气味引起的嗅觉电图反应，表明嗅觉减弱是由于嗅觉上皮功能失调所致。Chd7 在基底嗅上皮神经干细胞中表达较高，而在成熟嗅觉感觉神经元中表达下调。Chd7缺陷小鼠表现出较小的嗅球、减少的嗅觉感觉神经元和紊乱的上皮超微结构，尽管纤毛和支持细胞的功能明显正常。成熟 Chd7 +/- 嗅觉上皮中神经干细胞增殖和嗅觉感觉神经元再生的显着减少表明 Chd7 在调节神经发生中发挥着关键作用。

盖奇等人（2015）生成了条件组织特异性 Chd7 小鼠突变体，以确定早期眼睛形态发生过程中神经外胚层和表面外胚层中 CHD7 功能的相对贡献。CHD7存在于眼睛的神经外胚层和表面外胚层中。神经和表面外胚层的缺失导致眼睛严重畸形，通常缺乏可识别的视杯结构。神经外胚层的缺失也会导致类似的缺陷。表面外胚层的缺失导致眼睛的晶状体变小。从神经外胚层有条件删除 Chd7 后，出现了晶状体组织和神经外胚层的主要细分。视裂的闭合取决于神经外胚层内 Chd7 基因的剂量。

▼ 历史

该综合征由 Abruzzo 和 Erickson（1977）报道，并被 Davenport 等人引用为家族 CHARGE 综合征的一个实例（1986）和梅特莱等人（1987），被发现是一种独特的 X 连锁疾病（302905）。