BCAR1 支架蛋白，CAS 家族成员； BCAR1

乳腺癌抗雌激素耐药性 1
CRK 相关底物；CRKAS
p130CAS
CAS
CAS 支架蛋白家族，成员 1；CASS1

HGNC 批准的基因符号：BCAR1

细胞遗传学位置：16q23.1 基因组坐标（GRCh38）：16:75,228,180-75,268,006（来自 NCBI）

▼ 描述

BCAR1（或 CAS）是一种 Src（190090）家族激酶底物，参与多种细胞事件，包括迁移、存活、转化和侵袭（Sawada et al., 2006）。

▼ 克隆和表达

Rat Cas 是一种具有独特结构的接头分子，包含 Src 同源 3（SH3）结构域，后跟多个 YXXP 基序和富含脯氨酸的区域（Sakai et al., 1994）。Cas 最初是在 v-Src 转化的鸡胚细胞中克隆为高度酪氨酸磷酸化的蛋白（Reynolds 等，1989；Kanner 等，1991）。

在乳腺癌中，抗雌激素他莫昔芬已被用于初级治疗和晚期转移性疾病的治疗。尽管该药物可以使大多数雌激素受体（参见 133430）阳性疾病的患者得到缓解，但所有患者最终都会产生耐药性。多瑟斯等人（1993）表明，雌激素依赖性乳腺癌细胞系在随机插入复制缺陷型逆转录病毒基因组后变得抗雌激素耐药。插入指定为 BCAR1 的基因座会导致耐药表型。通过外显子捕获和筛选粘粒文库，Brinkman 等人（2000）分离出编码 BCAR1 的 cDNA。预测的 870 个氨基酸的 BCAR1 蛋白的计算质量为 93 kD。BCAR1 在其 N 端部分包含 SH3 结构域，在其中心部分包含多个潜在的酪氨酸磷酸化位点，其 C 末端部分富含脯氨酸。BCAR1 与大鼠和小鼠 p130Cas 具有 91% 的氨基酸同一性。SDS-PAGE 和蛋白质印迹分析表明 BCAR1 编码 116 kD 蛋白；小鼠和啮齿动物的 p130Cas 蛋白具有相同的大小。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 3.2 kb BCAR1 转录物，其中在睾丸中表达最高，在肝脏、胸腺和外周血白细胞中表达较低。

▼ 基因功能

Brinkman 等人（2000）表明 BCAR1 的 C 端富含脯氨酸的片段与 Src 蛋白的 SH3 结合位点相互作用。高表达 BCAR1 的转基因细胞系在他莫昔芬存在下表现出增殖和 TFF1 表达受损（113710）。

van der Flier 等人通过对 937 例原发性乳腺癌细胞质提取物中的 BCAR1 蛋白进行蛋白质印迹分析（2000）表明，高 BCAR1 水平与年龄和绝经状态以及雌激素和孕激素受体水平相关。在单变量和多变量生存分析中，高 BCAR1 水平与较差的无复发生存率和较差的总生存率相关。如果原发肿瘤表达高水平的 BCAR1 蛋白，则复发性疾病患者对他莫昔芬治疗的反应会降低。

泽田等人（2006）指出细胞骨架复合物中 CAS 的酪氨酸磷酸化参与小 GTPase RAP1 的力依赖性激活（179520）。他们表明，体外重组 CAS 底物结构域的机械延伸导致 Src 家族激酶的磷酸化增强。体外识别延伸的 CAS 底物结构域的抗体揭示了完整扩散细胞的外围区域中的 CAS 延伸，其中预期有更高的牵引力并且磷酸化的 CAS 位于此处。泽田等人（2006）提出 CAS 充当主要的力传感器，将力转换为机械延伸，从而启动下游信号传导。

▼ 基因结构

Brinkman 等人（2000）确定 BCAR1 基因包含 7 个外显子，跨越 25 kb 的基因组 DNA。5-prime 侧翼区域包含多个 CpG 岛，这是看家基因和普遍表达的特征。

▼

Brinkman 等人通过杂交细胞系的原位杂交和 PCR 分析进行作图（2000）将 BCAR1 基因定位到染色体 16q23.1。

▼ 动物模型

为了确定 Cas 在体内的作用，Honda 等人（1998）生成了缺乏 Cas 的小鼠。Cas缺陷的胚胎在子宫内死亡并表现出明显的全身充血和生长迟缓。组织学上，心脏发育不良，血管明显扩张。心脏的电子显微镜分析揭示了肌原纤维的紊乱和 Z 盘的破坏。此外，Cas 缺陷的原代成纤维细胞中肌节蛋白应力纤维的形成严重受损。此外，Cas缺陷的原代成纤维细胞中活化的Src表达并没有诱导完全转化的表型，可能是由于足体中肌节蛋白细胞骨架的积累不足。这些发现定义了 Cas 在心血管发育、肌节蛋白丝组装和 Src 诱导转化中的功能。实验证明 Cas 对于胚胎发生至关重要，特别是在心血管发育中。据报道，缺乏多种蛋白质的小鼠心脏发育受损，例如转录增强因子 1（189967；Chen 等人，1994）、gp130（Yoshida 等人，1996）或 Gata4（600576；Kuo 等人，1997）。与 Cas 缺陷小鼠的情况不同，缺乏这些基因的小鼠表现出正常的肌原纤维组织和完整的 Z 盘。研究发现，Cas 缺陷胚胎在 11.5 至 12.5 dpc（心脏开始有效跳动的时期）死亡，这表明收缩结构的破坏会导致心泵衰竭和静脉扩张，从而导致低血压、全身缺氧和胚胎死亡。据报道，缺乏多种蛋白质的小鼠心脏发育受损，例如转录增强因子 1（189967；Chen 等人，1994）、gp130（Yoshida 等人，1996）或 Gata4（600576；Kuo 等人，1997）。与 Cas 缺陷小鼠的情况不同，缺乏这些基因的小鼠表现出正常的肌原纤维组织和完整的 Z 盘。研究发现，Cas 缺陷胚胎在 11.5 至 12.5 dpc（心脏开始有效跳动的时期）死亡，这表明收缩结构的破坏会导致心泵衰竭和静脉扩张，从而导致低血压、全身缺氧和胚胎死亡。据报道，缺乏多种蛋白质的小鼠心脏发育受损，例如转录增强因子 1（189967；Chen 等人，1994）、gp130（Yoshida 等人，1996）或 Gata4（600576；Kuo 等人，1997）。与 Cas 缺陷小鼠的情况不同，缺乏这些基因的小鼠表现出正常的肌原纤维组织和完整的 Z 盘。研究发现，Cas 缺陷胚胎在 11.5 至 12.5 dpc（心脏开始有效跳动的时期）死亡，这表明收缩结构的破坏会导致心泵衰竭和静脉扩张，从而导致低血压、全身缺氧和胚胎死亡。与 Cas 缺陷小鼠的情况不同，缺乏这些基因的小鼠表现出正常的肌原纤维组织和完整的 Z 盘。研究发现，Cas 缺陷胚胎在 11.5 至 12.5 dpc（心脏开始有效跳动的时期）死亡，这表明收缩结构的破坏会导致心泵衰竭和静脉扩张，从而导致低血压、全身缺氧和胚胎死亡。与 Cas 缺陷小鼠的情况不同，缺乏这些基因的小鼠表现出正常的肌原纤维组织和完整的 Z 盘。研究发现，Cas 缺陷胚胎在 11.5 至 12.5 dpc（心脏开始有效跳动的时期）死亡，这表明收缩结构的破坏会导致心泵衰竭和静脉扩张，从而导致低血压、全身缺氧和胚胎死亡。

本田等人（1998）发现，与野生型细胞相比，由 Cas 缺陷胚胎建立的成纤维细胞是扁平、薄且圆形的。Cas 缺陷细胞中 Cas 的瞬时重新表达显示肌节蛋白应力纤维形成的恢复，表明肌节蛋白组装受损是由于 Cas 缺陷所致。在粘着斑激酶（FAK；600758）缺陷的细胞中也发现了类似的细胞骨架变化，其中存在粘着斑形成但不存在长肌节蛋白纤维。这些一致的发现表明，Cas 和 Fak 可能在肌节蛋白丝从粘着斑组装和生长的关键步骤中协调发挥作用。因此，Cas 是维持细胞骨架组织的衔接分子的一个例子，并且在胚胎发育和癌基因介导的转化中至关重要。

Brugge（1998）评论了 Honda 等人的贡献（1998）了解单个 Src 底物在整合素介导的细胞骨架重排和 Src 介导的转化中的具体作用。v-Src 的致癌转化与细胞形态、肌节蛋白组织和锚定依赖性的显着改变相关。这些变化与多种蛋白质的酪氨酸磷酸化相关，这些蛋白质与细胞骨架结构（称为粘着斑（FA））相关，膜相关位点，聚集的整联蛋白受体将细胞外基质（ECM）蛋白与细胞内细胞骨架蛋白和肌节蛋白应力纤维偶联。