四三肽重复结构域蛋白 21A； TTC21A

应激诱导蛋白 2；STI2
鞭毛内转移 139A；IFT139A

HGNC 批准的基因符号：TTC21A

细胞遗传学定位：3p22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:39,107,679-39,139,008（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Protopopov 等人通过数据库分析来鉴定与癌症相关的 3 号染色体区域中的推定编码序列（2003）鉴定了 TTC21A，他们将其称为 ST12。推导的 1,320 个氨基酸的蛋白质包含 10 个 N 端四肽重复，每个重复约 34 个氨基酸。Northern 印迹分析仅在睾丸中检测到 6.5 kb 转录物的强表达。

刘等人（2019）发表了人类蛋白质图谱中人类睾丸组织的免疫组织化学染色图像，该图像证明了 TTC21A 在细线期精母细胞、粗线期精母细胞、圆形精子细胞和细长精子细胞中的表达。作者认为 TTC21A 可能在精子发生中发挥重要作用。

▼ 基因结构

Protopopov 等人（2003）确定 TTC21A 基因包含 27 个外显子，跨度约为 27 kb。

▼

使用 FISH 和缺失细胞混合组进行绘图，Protopopov 等人（2003）将 TTC21A 基因定位到染色体 3p21.3。

▼ 分子遗传学

Liu 等人通过全外显子组测序（WES）对 65 名因精子鞭毛（MMAF）多种形态异常而患有原发性不育的汉族男性进行了全外显子组测序（WES），这些男性的已知 MMAF 相关基因突变呈阴性（2019）鉴定出 3 名男性在 TTC21A 基因中存在纯合或复合杂合突变（611430.0001-611430.0004）；参见生精衰竭-37（SPGF37；618429）。在 968 名中国汉族对照者中未发现这些突变，并且在可获得父母 DNA 的家族（A015）中与疾病分离。对另一组 167 名患有原发性不孕症和 MMAF 的男性进行 WES 分析，发现 2 名无关的突尼斯男性具有 TTC21A 剪接位点突变（611430.0005）纯合子。

▼ 动物模型

刘等人（2019）发现，与野生型睾丸相比，Ttc21a 基因发生 c.2534del 突变的小鼠睾丸中 Ttc21a 表达显着降低。大约 78% 的纯合突变小鼠不育，而杂合子的生育能力与野生型小鼠相当。纯合突变体的精液分析显示，精子的活动力显着降低，并且进行性活动，染色显示形态异常，主要是无尾精子，头尾连接异常，鞭毛短而卷曲。透射电镜显示精子发生过程中连接件的结构异常以及鞭毛的多种结构缺陷，与对照相比，鞭毛表现出异常主件和末端件的百分比大大增加。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 生精失败 37
TTC21A、IVS6DS、GA、+1
在一名不育的汉族男性中，精子鞭毛（SPGF37; 618429）存在多种形态异常，该男性由表亲父母（家庭 A004）所生，Liu 等人（2019）鉴定了 TTC21A 基因内含子 6 中剪接突变（c.716+1G-A, NM_145755.2）的纯合性，预计会导致立即提前终止密码子（ile240-to-ter; I204X）。从先证者获得的 RT-PCR 产物比对照男性个体的产物长，测序显示内含子 6 部分保留，作者认为这是由于使用了内含子 6 中的下游隐性剪接供体位点。在 968 名汉族对照、千人基因组计划的汉族人群或 ExAC 数据库的东亚人群中未发现该突变。没有报道家庭隔离。

.0002 生精失败 37
TTC21A，GLN777TER
在一名不育的汉族男性（A015 家族）中，精子鞭毛（SPGF37；618429）存在多种形态异常，Liu 等人（2019）鉴定了 TTC21A 基因突变的复合杂合性：c.2329C-T 转换（c.2329C-T，NM_145755.2），导致 gln777-to-ter（Q777X）取代，以及 c.341A-G 转换，导致 tyr114-to-cys（Y114C; 611430.0） 003）纤毛相关 TPR 结构域内保守残基的取代。先证者未受影响的父母均具有一种突变杂合子，而这两种突变均未在 968 名汉族对照者或千人基因组计划的汉族人群中发现。ExAC数据库的东亚人群中未发现Q777X突变，而Y114C突变以较低频率存在（1.2 x 10（-4））。

.0003 生精失败 37
TTC21A, TYR114CYS
用于讨论 TTC21A 基因中的 c.341A-G 转变（c.341A-G, NM_145755.2），导致 tyr114 到 cys（Y114C）取代，该取代在一名生精不育的汉族男性中以复合杂合状态被发现failure-37（SPGF37；618429），作者：Liu 等人（2019），参见 611430.0002。

.0004 生精失败 37
TTC21A、1-BP DEL、2563G
在一名不育的汉族男性（S022 家族）中，精子鞭毛有多种形态异常（SPGF37；618429），Liu 等人（2019）鉴定了 1 bp 缺失的纯合性（c.2563delG, NM_145755.2），导致移码，预计会导致提前终止密码子（val855-to ter; V855X）。在 968 个汉族对照、千人基因组计划的汉族人群或 ExAC 数据库的东亚人群中均未发现该突变。没有报道家庭隔离。

.0005 生精失败 37
TTC21A、IVS23DS、GT、+
5 2 名不相关的不育突尼斯男性（F001 和 F002），精子鞭毛存在多种形态异常（SPGF37；618429），Liu 等人（2019）鉴定了 TTC21A 基因内含子 23 中剪接突变（c.3116+5G-T, NM_145755.2）的纯合性。该变体在 gnomAD 数据库中的频率为 0.00058。从患者精子样本中提取的总 RNA 分析显示没有 TTC21A 信号，而对照样本的扩增产生了良好的信号，与患者 mRNA 衰减一致。