基质抗原1; STAG1

粘连蛋白亚基 SA1

HGNC 批准的基因符号：STAG1

细胞遗传学位置：3q22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:136,336,234-136,752,411（来自 NCBI）

▼ 描述

STAG1 基因编码粘连蛋白复合物的一个亚基，该亚基在细胞分裂过程中控制染色体分离中起着至关重要的作用。粘连蛋白复合物还在基因转录以及 DNA 修复和复制中发挥作用（Lehalle 等人的总结，2017）。

▼ 克隆与表达

来自造血器官的基质细胞为造血细胞组织提供物理支持。基质还产生干细胞播种、更新、增殖和分化的信号。卡拉莫利诺等人（1997）使用抗基质细胞提取物的抗体来鉴定编码新型蛋白质的小鼠 cDNA，他们将其命名为基质抗原-1（SA1）。Carramolino 等人通过用小鼠 SA1 cDNA 筛选人胸腺 cDNA 文库（1997）分离出编码SA1的cDNA，后来被标记为STAG1。推导的 1,258 个氨基酸的蛋白质包含 REDV 序列和潜在的糖胺聚糖结合位点。STAG1 的氨基酸序列与小鼠 SA1 和人 STAG2（300826）的相似度分别为 98.9% 和 78%。通过Northern印迹分析，在所有分析的小鼠器官以及小鼠基质细胞系中均检测到 SA1 mRNA。然而，通过免疫沉淀和免疫印迹，仅在淋巴瘤细胞系、3 种基质细胞系中的 1 种以及骨髓、胸腺和脾脏中检测到 SA1 蛋白。SA1 蛋白在细胞核中发现，但在细胞质细胞室中未发现。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Sumara 等人（2000）表明，STAG1 表达为大约 155 kD 的蛋白质，与粘连蛋白 SMC1（300040）、SMC3（606062）和 SCC1（RAD21; 606462）组装。粘连蛋白复合物也与 PDS5 共沉淀（参见 613200），但其稳定性不如粘连蛋白组装中的蛋白质。免疫荧光显微镜显示STAG1在间期和前期早期出现非核仁表达，但直到末期，随着染色体解凝聚的开始，表达才再次出现。表达模式与 STAG2、PDS5 和其他粘连蛋白亚基的表达模式相似。研究发现粘连蛋白解离与后期促进复合物无关（APC；参见 603462）。苏马拉等人。

使用生化重建，戴维森等人（2019）发现单个人类粘连蛋白复合物以高达每秒 2.1 千碱基对的速率对称地形成 DNA 环。环的形成和维持取决于粘连蛋白的 ATP 酶活性和 NIPBL（608667）-MAU2（614560），但不取决于粘连蛋白对 DNA 的拓扑捕获（组件包括 SMC3、SMC1A、STAG1 和 STAG2）。在环形成过程中，粘连蛋白和 NIPBL-MAU2 位于环的底部，这表明它们通过挤压生成环。戴维森等人（2019）得出的结论是，他们的结果表明粘连蛋白和 NIPBL-MAU2 形成一种活性全酶，可以与 DNA 进行假拓扑或非拓扑相互作用，将基因组间期 DNA 挤出成环。

▼ 分子遗传学

Lehalle 等人在患有常染色体显性智力低下 47（MRD47; 617635）的 6 名家庭成员（家庭 5）中（2017）鉴定了 STAG1 基因内的杂合基因内缺失（604358.0001）。array-CGH 发现的缺失与家族中的疾病分离。对几个大型患者队列的全外显子组测序在 11 名具有相似表型的其他不相关患者中鉴定出 STAG1 基因中的 11 种不同的非复发性从头杂合错义或移码突变（参见例如 604358.0002-604358.0006）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Lehalle 等人（2017）假设神经发育表型是由 STAG1 单倍体不足引起的，假定对转录调控有破坏作用。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 47
STAG1，173-BP DEL
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 47（MRD47；617635）的家庭（家族 5）的 6 名成员中，Lehalle 等人（2017）鉴定了 STAG1 基因内的杂合 173 bp 基因内缺失，包括外显子 2-5 或 2-6。array-CGH 发现的缺失与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 47
STAG1，HIS478PRO
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 47（MRD47；617635）的患者（患者 8）中，Lehalle 等人（2017）鉴定了 STAG1 基因中的从头杂合 c.1433A-C 颠换（c.1433A-C, NM_005862.2），导致保守残基处发生 his478 到 pro（H478P）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 精神发育迟滞，常染色体显性 47
STAG1，ARG216GLY
在患有常染色体显性精神发育迟滞 47（MRD47；617635）的患者（患者 9）中，Lehalle 等人（2017）在 STAG1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.646A-G 转变（c.646A-G, NM_005862.2），导致保守残基处的 arg216 到甘氨酸（R216G）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 常染色体显性智力低下 47
STAG1、ARG373GLN
在患有常染色体显性智力低下 47（MRD47; 617635）的患者（患者 10）中，Lehalle 等人（2017）在 STAG1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1118G-A 转变（c.1118G-A, NM_005862.2），导致保守残基处的 arg373 至 gln（R373Q）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 47
STAG1，5-BP DUP，NT1460
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 47（MRD47；617635）的患者（患者 11）中，Lehalle 等人（2017）在 STAG1 基因中发现了一个从头杂合的 5 bp 重复（c.1460_1464dup, NM_005862.2），导致移码和提前终止（Trp489ValfsTer10）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 47
STAG1，1-BP DUP，NT1736
在患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 47（MRD47；617635）的患者（患者 16）中，Lehalle 等人（2017）在 STAG1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.1736dup, NM_005862.2），导致移码和提前终止（Ser580ValfsTer21）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。