肌阵挛，难治性，新生儿; NEIMY

新生儿顽固性肌阵挛是一种严重的神经系统疾病，其特征是出生后不久就会出现顽固性肌阵挛发作。 受影响的婴儿有间歇性呼吸暂停、眼球运动异常、视神经苍白和发育迟缓。 脑成像显示进行性白质脑病。 有些患者可能会在婴儿期死亡。 有线粒体功能障碍的表型和生化证据（Duis 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

杜伊斯等人（2016） 报道了 2 名不相关的患者，他们在出生后不久就出现了与间歇性呼吸暂停相关的近乎连续的无节律性大幅度肌阵挛性抽搐。 两名患者都没有视觉固视，并且都患有肌张力低下。 其他特征包括异常眼跳、眼球震颤、上睑下垂和视神经苍白。 两者的发育进步都很小。 一名患者在 3 个月大时死亡，而另一名患者在 5 岁时仍存活，患有小头畸形、需要胃造口管喂养不良、反复呼吸暂停、发育停滞、肌阵挛和舞蹈样运动。 脑电图显示肌阵挛期间背景减慢但无癫痫样放电，表明肌阵挛可能源自脊髓。 2岁时，幸存患者的脑成像最初正常，但显示脑干和脑桥中的 T2 加权信号增加。 对 1 名患者进行的肌肉活检显示非特异性肌病特征，伴有纤维尺寸变异性增加和 1 型纤维萎缩。 存在线粒体复合物 IV 临界缺陷。

雷扎尼茨等人（2017） 报道了一名由无亲属关系的波兰父母所生的男婴，患有新生儿难治性肌阵挛。 他患有肌张力减退、难治性阵挛性癫痫发作、无法自发睁眼以及听力丧失的证据。 脑成像显示 Dandy-Walker 变异、胼胝体变窄、进行性白质脑病、进行性脑室扩张和髓鞘形成延迟。 肌电图研究显示肌肉颤动。 还有证据表明神经支配潜力与轴突脱髓鞘病变和肌肉神经性损伤相对应。 患者出现肌肉萎缩和呼吸功能不全，12个月大时死亡。

▼ 分子遗传学

在 2 名无关的 NEIMY 患者中，Duis 等人（2016） 报道了 KIF5A 基因中不同的从头杂合移码突变（c.2854delC, 602821.0011 和 c.2934delG, 602821.0012），这两种突变都被预测会导致正常终止密码子通读的终止，从而产生具有 14 个额外残基的伸长蛋白质。 两种情况下预测的异常蛋白是相同的。 通过全外显子组测序，在病例 1 中发现了 c.2854delC 突变。 c.2934delG 突变最初由 DaRe 等人在案例 2 中发现（2013） 通过对一组涉及线粒体功能的基因进行测序。 这两种突变均通过桑格测序得到证实。 尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会对驱动蛋白复合物产生显性负效应，从而破坏神经元中的细胞器转移。 临床特征与神经元内线粒体功能障碍一致，可能是由于驱动蛋白“马达”异常导致线粒体转移异常所致。 杜伊斯等人（2016） 指出 KIF5A 的 C 末端区域结合 GABARAP（605125），后者通过介导与微管的相互作用来聚集神经递质受体。 这些数据表明，这些患者的肌阵挛可能是由于 GABA 信号传导异常导致神经元兴奋增加引起的。

Rydzanicz 等人在患有 NEIMY 的男婴中（2017） 在 KIF5A 基因（602821.0013） 中发现了一个从头杂合的终止突变。 该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。 雷扎尼茨等人（2017） 推测该突变诱导了与 TRAK2（607334） 或其他驱动蛋白接头蛋白的异常结合。