G蛋白偶联受体37样1； GPR37L1

• B 型内皮素受体样蛋白 2；ETBRLP2

HGNC 批准的基因符号：GPR37L1

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:202,118,668-202,133,591（来自 NCBI）

▼ 描述

GPR37L1 是一种 G 蛋白偶联受体，主要在大脑中表达，在星形胶质细胞和伯格曼胶质细胞中表达最高。GPR37L1 预计会影响神经元发育和功能（Marazziti et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

Valdenaire 等人通过在 EST 数据库中搜索与内皮素受体 B（EDNRB 131244） 相似的序列，然后对人脑 cDNA 文库进行 PCR 并筛选尾状核 cDNA 文库（1998） 克隆了 GPR37（602583） 和 GPR37L1，他们分别将其称为 ETBRLP 和 ETBRLP2。推导的 481 个氨基酸的 ETBRLP2 蛋白具有 G 蛋白偶联受体的特征，包括 N 端信号序列、7 个假定的跨膜结构域、前 2 个胞外环中的 2 个半胱氨酸、跨膜结构域 2 中的天冬氨酸和胞质环 2 中的 D/ERY/F 基序。它还具有 N 糖基化位点、潜在的磷酸化位点和 C 端囊肿簇可能被棕榈酰化的分子。ETBRLP2 与 ETBRLP 有 48% 的同一性。Northern blot分析检测到a 2的高表达。仅大脑中的 8-kb ETBRLP2 转录本。仅在大脑中检测到 4.5 和 7.5 kb 的转录本。在小脑、皮质、髓质、脊髓、壳核、枕叶、额叶和颞叶中也检测到了类似的 ETBRLP2 转录本。原位杂交在浦肯野细胞层的小脑伯格曼胶质细胞、尾壳核的内囊纤维和颞叶皮层中检测到了 ETBRLP2。

Marazziti 等人使用免疫组织化学分析（2013） 发现 Gpr37l1 定位于新生和成年小鼠小脑伯格曼神经胶质细胞的初级纤毛基底膜。

Giddens 等人使用共焦显微镜（2017） 检测到小鼠 NIH-3T3 成纤维细胞表面表达的荧光标记的人 GPR37L1。

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使用小鼠小脑裂解物的基因功能，Marazziti 等人（2013） 发现 Gpr37l1 与 Shh（600725） 信号成分 Ptch1（601309） 发生共免疫沉淀。

Meyer 等人通过筛选孤儿神经肽中与表位标记的 GPR37 和 GPR37L1 结合的配体（2013） 鉴定了 prosaptide，一种合成肽，旨在在功能上模拟 prosaposin 的神经保护区域（PSAP; 176801）（Meyer 等人，2014）。全长前塞塞辛也结合两种受体，并且两种受体在配体结合后被内化。prosaposin 和 prosaptide 均诱导 Erk（参见 601795）磷酸化并保护原代小鼠皮质星形胶质细胞免受氧化应激。通过短干扰 RNA 敲低 Gpr37 或 Gpr37l1 会减弱保护作用。

科尔曼等人（2016） 指出人脑脊液中含有 GPR37L1 的 N 端片段。使用转染的 HEK293 细胞，他们发现荧光标记的 GPR37L1 由对非特异性 ADAM 型（参见 601533）金属蛋白酶抑制剂敏感的酶进行 N 末端加工。蛋白质的其余部分在细胞表面表达。全长 GPR37L1 通过 Gs-α（GNAS; 139320） 以组成型方式刺激 cAMP 产生，并且 N 端加工或 122 个 N 端残基的缺失使受体失活。Gpr37l1 在小鼠和大鼠小脑和小脑器官型培养物中也被快速加工和失活，并且 Gpr37l1 失活被金属蛋白酶抑制剂减弱。

▼ Mapping

Hartz（2017） 根据 GPR37L1 序列（GenBank Y16280） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GPR37L1 基因对应到染色体 1q32.1。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

有关进行性肌阵挛性癫痫（参见例如 EPM1A，254800）与 GPR37L1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 617630.0001。

▼ 动物模型

Marazziti 等人（2013） 发现成年 Gpr37l1 -/- 小鼠表现正常，具有生育能力，并且小脑细胞解剖学和组织没有异常。然而，Gpr37l1 的消融过早地抑制了颗粒神经元前体的增殖，并导致伯格曼胶质细胞和浦肯野神经元过早成熟，增强了浦肯野树突树的精细化和浦肯野细胞体的更大排列。Gpr37l1 -/- 小脑表现出 Shh 介导的有丝分裂途径的早期激活。与野生型相比，Gpr37l1 -/- 小鼠表现出早期睁眼，Gpr37l1 -/- 雄性表现出更好的运动协调和学习能力。

吉登斯等人（2017） 发现小鼠中 Gpr37l1 或 Gpr37 的敲除不同程度地增加了它们对癫痫诱发刺激的敏感性。两个基因的敲除具有累加效应。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
GPR37L1、LYS349ASN
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对进行性肌阵挛性癫痫的影响尚未得到证实（例如，参见 EPM1A，254800）。

Giddens 等人发现，一名女孩的父母是伊拉克近亲，患有进行性肌阵挛性癫痫（2017） 鉴定了 GPR37L1 基因中的杂合 c.1047G-T 颠换（c.1047G-T, NM_004767.3），导致第三个细胞内环中的 lys349 到 asn（K349N） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母中是杂合的。在 3,970 个内部对照外显子组中未发现该变异，但在 ExAC 数据库中以低频率（0.002%）以杂合状态发现。尽管无法获得 DNA，但还有 5 名已故家庭成员患有类似疾病。这些受影响的个体在青春期左右出现反复头痛、幻视、癫痫发作和脑电图异常，随后出现进行性肌阵挛癫痫和认知能力下降，导致成年早期死亡。先证者的两个弟弟也是该变异的纯合子：两人都患有复发性头痛，其中一人还出现幻视，这表明他们也受到了类似的影响。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，变异受体具有正常表达、表面转移和定位，并且不会改变信号传导。