先天性毛细血管畸形

鸟嘌呤核苷酸结合蛋白是一类异源三聚体蛋白，可将细胞表面的7个跨膜结构域受体与细胞内信号通路耦合。受体激活催化GTP交换到与非活性G蛋白α亚基结合的GDP，从而导致复合物的构象变化和解离。G蛋白的α和β-γ亚基能够调节各种细胞效应子。激活由G-α亚基固有的GTPase终止。G-α-q是介导磷脂酶C-β（600230）刺激的异三聚体GTP结合蛋白之一的α亚基（Dong等，1995年总结）。

细胞遗传学位置：9q21.2
基因组坐标（GRCh38）：9：77,716,096-78,031,810

▼ 克隆和表达
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董等（1995）从额叶皮层cDNA文库中分离和表征的cDNA克隆，其编码人G-α-q。编码的蛋白质长359个氨基酸，除小鼠氨基酸外，除1个氨基酸外，其余全部相同。对人类基因组DNA的分析揭示了与人类GNAQ cDNA具有高度同源性的无内含子序列。与GNAQ cDNA相比，该基因组DNA序列包括几个小的缺失和插入，这些变化改变了阅读框，多个基于单个的变化以及开放解读码组中的过早终止密码子，这些都是加工过的假基因的所有标志。来自人类GNAQ cDNA序列的探针在来自一组人类/啮齿动物杂交细胞系的DNA的更高收敛性基因组印迹分析中定位了2号和9号染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

G蛋白偶联受体激酶2（GRK2; 109635）通过使活化的七螺旋受体磷酸化并隔离异源三聚G蛋白，在G蛋白偶联受体信号的脱敏中起关键作用。Tesmer等（2005）报道GRK2在复杂的原子结构以G-α-q和G-β-γ（参见139380，606981）中，其中的Gq的激活G-α亚基完全从G-β-γ解离和从其在非活性G-α-β-γ异源三聚体中的位置发生了巨大的变化。G-α-q与G蛋白信号转导（RGS）同源域的GRK2调节子形成类似效应子的相互作用，该相互作用不同于用于结合RGS蛋白的相互作用域，并且不与之重叠。

Lutz等（2007）确定了G-α-q-p63RhoGEF（610215）-RhoA（165390）复合物的晶体结构，详细介绍了G-α-q与p63RhoGEF的Dbl和血小板-白细胞C 激酶底物同源性（DH和PH）域之间的相互作用。这些相互作用涉及效应子结合位点和G-α-q的C端区域，并似乎缓解了PH结构域对催化DH结构域的自动抑制作用。Trio（601893），Duet（604605）和p63RhoGEF已显示构成G-α-q效应子家族，在体外和完整细胞中似乎都激活RhoA。Lutz等（2007年） 有人认为这种结构代表了古老的信号转导途径的关键，预计在一系列生理过程中很重要。

Waldo等（2010年）描述了异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）如何激活PLCβs，并反过来被这些下游效应器失活。PLC-β-3的2.7埃结构（600230）与激活的G-α-q结合后，揭示了一个在PLC-βs和其他效应器中发现的保守模块，该模块针对激活的G蛋白的快速结合进行了优化。复合物中PLC-β-3的活性位点被分子内栓塞所阻塞，该栓塞可能在依赖G蛋白的锚定和脂酶在膜表面的取向时被除去。PLC-β-3的第二个域随后通过G-α-q加速鸟苷三磷酸水解，导致复合物解离并终止信号遗传。该结构域内的突变会大大延迟体外和体内的信号终止。Waldo等（2010年）得出的结论是，他们的工作提出了一种动态的捕捉和释放机制，用于增强由多种感官输入介导的时空信号。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，董等（1995年）将GNAQ基因定位于9q21，并将伪基因定位于2q14.3-q21。

▼ 基因功能
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G蛋白在血小板活化后的信号转导中起主要作用。Rao等（1984）报道了尽管存在正常的致密颗粒储存，但对多种激动剂有反应的血小板聚集和分泌减少的患者。该患者是一名46岁的白人女性，伴有轻度的终身粘膜皮肤出血，伴有较长的出血时间和正常的血小板计数。患者的女儿和父亲也可能有容易瘀伤的病史。进一步的研究表明，血小板活化后，受体介导的花生四烯酸从磷脂的释放和钙的动员会受到损害。他们推测这些异常反应可能是由于信号转导机制的缺陷所致。为了描述该患者的血小板缺陷，Gabβ等（1997）研究了受体刺激的G蛋白功能，并报道了G-α亚基功能的异常与血小板中免疫反应性G-α-q的降低有关。据他们所知，这是人类血小板G蛋白缺陷的首次描述。

通过研究培养的新生大鼠心肌细胞，亚当斯等（1998）证明野生型GNAQ的过表达导致高生长。引人注目的是，组成性激活的GNAQ突变体的表达进一步增加了Gq信号传导，产生了最初的肥大，并迅速发展为凋亡性心肌细胞死亡。在怀孕期间，过表达GNAQ的小鼠和表达高水平野生型GNAQ的转基因小鼠对这一范例进行了概括。心肌细胞凋亡的后果是从代偿性肥大过渡到快速进行性和致死性心肌病。p38（600289）和JUN（165160）的激活与体内外从肥大到细胞凋亡的进展有关。）激酶。这些数据表明了一种机制，其中中等水平的Gq信号传导会刺激心肌肥大，而高水平的Gq激活会导致心肌细胞凋亡。对调节心肌细胞生长和死亡的单一生化刺激的鉴定表明，代偿性肥大发展为代偿性心力衰竭的合理机制。

Santagata等（2001）证明tubby（601197）在异源三聚体G蛋白偶联的受体的信号转导中起作用。受体介导的G-α-q激活通过磷脂酶C-β的作用从质膜释放tubby（参见607120），从而触发tubby转移到细胞核。类似地调节tubby-like protein-3（TULP3; 604730）的定位。Santagata等（2001）得出结论，tubby蛋白起膜结合转录调节剂的作用，响应磷酸肌醇水解而转运至细胞核，提供了G蛋白信号传导与基因表达调控之间的直接联系。

Wirth等人使用在平滑肌细胞中特异性缺乏G-α亚基的小鼠（2008年）发现G-α-q和G-α-11（GNA11; 139313）是维持基础血压和发展盐诱导的高血压所必需的。相反，缺乏G-α-12（GNA12; 604394）和G-α-13（GNA13; 604406）及其效应物Larg（ARHGEF12; 604763）不会改变正常的血压调节，但会阻止盐的生成诱发的高血压。

Wang等（2019）发现在病毒感染的小鼠细胞中Gnaq表达下调。敲低Gnaq可以降低体外病毒感染，而过表达则可以促进病毒感染，这表明Gnaq在宿主防御病毒感染中起着消极作用。与野生型相比，Gnaq基因敲除小鼠对病毒感染的抵抗力更高，感染后存活率更高。进一步的分析表明，Gnaq通过Plc-β / Ca（2+）信号通路调节抗病毒先天免疫应答，并通过Tbk1的去磷酸化来负调控Ifn I的产生（604834）。

▼ 分子遗传学
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体细胞突变

Van Raamsdonk等（2009年）报道了蓝色痣（603670）（83％）和葡萄膜眼黑色素瘤（46％）中异源三聚体G蛋白α-亚基的频繁体细胞突变（见155720）。突变仅在Ras样结构域的209位密码子中发生，并导致组成性激活，从而将GNAQ转变为占主导地位的致癌基因。Van Raamsdonk等（2009年）得出的结论是，他们的研究结果证明了黑素细胞瘤形成中MAP激酶激活的替代途径，为治疗干预提供了新的机会。

Van Raamsdonk等（2010年）在55％的蓝色痣，45％的葡萄膜黑色素瘤和22％的葡萄膜黑色素瘤转移中发现了影响GNAQ基因残基Q209的体细胞突变。体细胞突变影响旁系同源基因GNA11中的相同残基（139313）在7％的蓝色痣，32％的葡萄膜黑色素瘤和57％的葡萄膜黑色素瘤转移中发现。样本组总共包括713个黑素细胞性肿瘤。这些基因的第4外显子的序列影响453个黑素细胞肿瘤中的R183残基，显示出较低的突变发生率：2.1％的蓝色痣和4.9％的原发性葡萄膜黑色素瘤。除了单个肿瘤在GNA11中的Q209和R183处都携带突变外，这些突变是互斥的。总计，检查的所有葡萄膜黑色素瘤中83％的GNAQ或GNA11具有致癌突变。尽管GNA11突变似乎比GNAQ突变对黑素细胞具有更强的作用，但与GNAQ突变相比，GNA11突变患者的患者生存率没有差异。

Populo等（2011年）在22例去核葡萄膜黑色素瘤中发现了36​​％的GNAQ Q209突变。在GNAQ突变的存在与预后参数，ERK1 / 2的表达（MAPK3、601795 / MAPK1、176948），磷酸化的ERK1 / 2和细胞周期标志物之间未发现关联。Populo等（2011年）表明，与没有GNAQ激活的葡萄膜黑色素瘤相比，GNAQ突变的葡萄膜黑色素瘤没有表现出更高的增殖失调或MAP激酶信号通路的更高激活。

Shirley等（2013）对来自3名患有Sturge-Weber综合征（SWS; 185300）的患者的可见受影响和正常组织的配对样品进行了全基因组DNA测序，并在GNAQ基因（R183Q; 600998.0001）中鉴定出1个非同义的体细胞单核苷酸变体。在所有3个受影响的样本中都存在，而在正常出现的样本中不存在。筛选的附加SWS患者以及与非综合征性葡萄酒色斑个体（PWS有关; CMC，163000）揭示了R183Q突变在任何一个端口葡萄酒染色皮肤或脑组织的26名SWS患者中存在23（88％）以及13例非综合征性酒斑病患者中的12例（92％）在受影响的皮肤中。Shirley等（2013年）注意到先前在葡萄膜黑色素瘤患者中发现了GNAQ体细胞替代R183Q和更常见的Q209L替代（Van Raamsdonk等，2010）；功能分析表明，R183Q具有激活下游通路的功能获得作用，尽管程度低于Q209L突变。

Lian等人使用来自散发性非综合征性波特酒色斑患者的组织（2014年）筛选了先前与肿瘤发生有关的275个癌基因，并在PWS组织中等位基因分数为0.05的情况下检测到GNAQ R183Q突变；在配对的正常组织中未发现该突变。此外，在其他基因中鉴定出了几种新的体细胞变异体，包括SMARCA4（603254），EPHA3（179611），MYB（189990），PDGFRB（173410）和PIK3CA（171834），它们均以等位基因分数小于大于0.10。

使用RNA 序列，然后进行过滤，Ayturk等（2016年）分析了来自8个个体的先天性血管瘤样本，并确定GNAQ是3个或更多样本中唯一在对照中没有发现变异的基因。对样品的重新分析显示，这8个中有6个具有体细胞GNAQ突变，均涉及209位氨基酸的谷氨酰胺：4位的Q209L，1位的Q309P和1位的Q209H。其余2个样本具有GNA11（139313）在相同残基Q209L处发生突变。通过指趾液滴PCR（ddPCR）和/或分子倒置探针测序（MIP-seq）在6个样品中确认了突变，并通过ddPCR测试来自4名参与者的唾液或血液验证了变异体的体细胞性质。使用ddPCR和MIP-seq的组合，作者还测试了8个福尔马林固定，石蜡包埋的先天性血管瘤档案样本和4个胆管癌样本，并在4个样本中发现了可能的GNAQ（Q209L和Q209P）或GNA11（Q209L）突变。先天性血管瘤样本。Ayturk等（2016年） 注意到相同的GNAQ或GNA11突变（Q209L）在快速消退的先天性血管瘤（RICH）和非消退的先天性血管瘤（NICH）样本中均发生，表明其他遗传，表观遗传和/或环境因素可能是这些肿瘤的原因。不同的产后行为。

排除研究

Oyesiku等（1997）筛选了37个垂体腺瘤（见102200）以激活G-α-q基因的突变。G-α-q特异性引物用于通过RT-PCR生成cDNA。通过SSCP筛选包含G-α-q cDNA的残基（arg183，gln209）的片段，然后双向测序。没有检测到突变，Oyesiku等（1997）得出的结论是，在人类垂体腺瘤中，即使有的话，G-α-q cDNA的这些区域中的突变也很少发生。

▼ 动物模型
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Offermanns等（1997）生成了Gnaq缺陷小鼠，患有共济失调，伴有典型的运动障碍。他们观察到，由于出生后第三周多余的攀爬纤维的退化缺陷，Gnaq缺陷小鼠中约40％的成年Purkinje细胞仍然由攀爬纤维神经支配。Offermanns等（1997）假设GNAQ是在此期间消除多个攀登神经支配的信号通路的一部分。

Offermanns等（1997年）观察到，缺乏Gnaq的小鼠的血小板对多种生理性血小板活化剂无反应。结果，缺乏Gnaq的小鼠出血时间增加，免受胶原蛋白和肾上腺素诱导的血栓栓塞的影响。Offermanns等（1997）得出结论，GNAQ对于不同的血小板活化剂所使用的信号传导过程至关重要。

Offermanns等（1998）用Gna11（139313）缺陷小鼠饲养了Gnaq缺陷小鼠，并观察了Gnaq和Gna11之间的基因剂量效应。完全缺乏这两个基因的胚胎在子宫内死于心脏畸形。继承了任一基因的单拷贝的小鼠在出生后数小时内死亡，并伴有颅面部和/或心脏缺陷。Offermanns等（1998）得出结论，这些基因至少有两个活跃的等位基因是子宫外生活所必需的。遗传了这两个突变的不同组合的后代的遗传，形态和药理学分析表明，Gnaq和Gna11在胚胎心肌细胞增殖和颅面发育中具有重叠的功能。

在大规模诱变研究中，在约30,000只小鼠的筛选中发现了一类新的显性“深色皮肤”（Dsk）突变。这些是由于皮肤黑色素增加。Van Raamsdonk等（2004年）确定了4个这样的突变中的3个，例如Gnaq和Gna11的高变等位基因，它们编码广泛表达的G-α-q亚基，以累加和定量的方式起作用，并需要B型内皮素受体（EDNRB；131244）。Gq和Kit受体酪氨酸激酶之间的相互作用（164920）信号可以介导皮肤和头发颜色的协调或孤立控制。结果提供了一种机制，可以解释人类色素变异的几个方面，并显示必需蛋白质和信号通路的多态性如何影响单个生理系统。

范等（2005）发现转基因小鼠在心肌细胞中选择性表达可诱导形式的G-α-q，并以预期的孟德尔比率出生并正常繁殖。与对照组相比，在8周龄时激活G-α-q后，转基因小鼠出现了外周水肿，心脏增大，并且心肌细胞中的细胞外空间增加。定量PCR分析表明，心力衰竭与Bnp（NPPB; 600295）和β-Mhc（MYH7; 160760）的mRNA表达增加以及α-Mhc（MYH6; 160710）的表达减少有关。心力衰竭还与心肌细胞收缩力下降有关，这可能是由于心肌细胞中异常的Ca（2+）处理所致。

在范等人的后续研究中（2005），江等（2006）发现当关闭G-α-q表达时，在心肌细胞中选择性表达诱导型G-α-q的转基因小鼠的心力衰竭被逆转。逆转不仅发生在形态学和组织学水平，而且发生在分子水平，因为改变的Bnp和α-和β-Mhc表达和异常的Ca（2+）处理被逆转。

Wettschureck等（2006年）发现，具有前脑特异性G-α-q和G-α-11缺失的小鼠自3个月大时起会自发癫痫发作，随着衰老的频率增加。组织学和免疫组化分析显示，基因敲除小鼠海马CA1区神经元变性和反应性胶质增生。药理和电生理分析表明，内源性大麻素介导的保护机制在敲除小鼠中完好无损，但内源性大麻素合成受到损害，导致癫痫发作敏感性增加和神经保护受损。

Kero等（2007）生成了具有甲状腺细胞特异性Gna11 / Gnaq缺乏症的小鼠，并观察到对TSH的反应，碘组织和甲状腺激素分泌严重降低，许多小鼠在出生后数月内就出现甲状腺功能减退。此外，这些小鼠对TSH或甲状腺激素饮食缺乏正常的甲状腺增生反应。Kero等（2007年）得出结论，GNA11 / GNAQ途径在甲状腺的适应性生长中起着至关重要的作用。

Li等（2019）发现具有自然杀伤（NK）细胞特异性Gnaq缺失的小鼠以预期的孟德尔比率出生，而器官形态或明显病理没有改变。Gnaq缺乏症导致NK细胞存活增强，因为来自基因敲除小鼠的纯化的脾NK细胞相对于野生型NK细胞具有明显的存活优势。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 STURGE-WEBER综合征，躯体，马赛克
先天性毛细血管畸形，包括1，躯体，马赛克
GNAQ，ARG183GLN
Shirley等（2013）对来自3名Sturge-Weber综合征（SWS; 185300）患者的可见受影响和正常组织配对样本的DNA进行了全基因组测序，并鉴定了1个非同义的体细胞单核苷酸变体，即c.548G-A过渡基因。 GNAQ基因，在高度保守的残基上导致arg183-gln（R183Q）取代，该残基存在于所有3个受影响的样品中，而正常外观的样品中不存在。筛查其他SWS患者以及患有非综合征性葡萄酒斑痣的个体（163000）揭示，所有9名SWS患者的斑痣染色R183Q突变均为阳性，7名SWS参与者中有6名（86％）可见正常皮肤突变为阴性，13名参与者中有12名（92％）带有非综合征性波尔图酒染色的突变为阳性。在18名SWS患者中，有15名（83％）的脑样本中也检测到了这种突变，而正常对照的所有6例脑样本均为阴性。与对照相比，在HEK 293T细胞中的转染研究显示R183Q突变体显着激活了ERK（600997）。总体而言，在26例SWS患者中，有23例（88％）在波特酒染色的皮肤或脑组织中功能获得性R183Q突变呈阳性。Shirley等（2013年）提示非综合征性的端口酒渍可能代表了血管内皮细胞中体细胞GNAQ突变的较晚起源，而在Sturge-Weber综合征中，该突变可能发生在发育早期，而祖细胞是多种细胞类型的前体和组织，导致综合征的表型。1000个基因组计划数据库中的669个样本中有五个（0.7％）的R183Q呈阳性。Shirley et al。指出，据报道，波尔图葡萄酒污渍的患病率为0.3％至0.5％（2013）假设该数据库中0.7％的患病率代表了人群中出现酒斑病。

Lian等人在来自散发着的长期单侧面部侧面酒斑的患者的组织中（2014）在PWS组织中等位基因分数为0.05时检测到GNAQ R183Q突变；在配对的正常组织中未发现该突变。GNAQ突变的百分比与标本中病变内皮细胞的百分比一致。