肾囊肿素4； NPHP4

KIAA0673
肾维A素

HGNC 批准的基因符号：NPHP4

细胞遗传学定位：1p36.31 基因组坐标（GRCh38）：1:5,862,809-5,992,424（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Mollet 等人使用覆盖 1p36 上肾结核 4（NPHP4; 606966）基因座的标记（2002）对患有肾结核的家庭进行了单倍型分析，这些家庭与先前确定的肾结核基因座无关。他们将 NPHP4 的临界区间缩小到包含 6 个基因的 1-cM 区域，这些基因的序列可在公共数据库中找到。他们在 KIAA0673 基因的编码区检测到 5 个突变，Ishikawa 等人已经证明了这一点（1998）在肾脏中表达，并预测编码含有 SH3 相互作用基序的蛋白质。使用部分 NPHP4 cDNA 的 Northern 印迹分析检测到肾脏、骨骼肌、心脏和肝脏中大约 4.5 和 7.5 kb 的 2 个主要转录物的弱表达，并且在脑和肺中的表达程度较小。莫莱特等人（2002）通过5-prime和3-prime RACE-PCR和RT-PCR获得全长NPHP4 cDNA。他们表示，NPHP4 基因编码一个 1,250 个氨基酸的蛋白质，与小鼠直系同源物有 86% 的同一性。在勘误表中，他们指出序列分析中的错误导致位于先前报道的起始密码子上游 176 个氨基酸的甲硫氨酸密码子被掩盖。该错误的更正表明 NPHP4 包含 1,426 个氨基酸。

Otto 等人通过使用高分辨率单倍型分析并展示了 6 个受 NPHP4 影响的家族中的 9 种可能的功能丧失突变（2002）还鉴定了 NPHP4 基因。他们发现推导的 1,426 个氨基酸的蛋白质（他们称之为肾视网膜素）在进化中高度保守，与秀丽隐杆线虫中有同源物。Northern 印迹分析显示 5-kb 转录物广泛表达，在骨骼肌中表达强烈；斑点印迹分析检测到骨骼肌和睾丸中的强表达。

Roepman 等人通过对小鼠视网膜进行免疫染色（2005）确定Nphp1在内核神经元发出的分支过程、外丛状层的突触后层和光感受器的细胞体中表达。它还广泛定位于光感受器的内段隔室中。

▼ 基因结构

Mollet 等人（2002）和奥托等人（2002）确定NPHP4基因包含30个外显子。

▼ 测绘

Mollet 等人的地图（2002）和奥托等人（2002）从 1p36 的肾结核 4 临界区间孤立克隆了 NPHP4 基因。

▼ 基因功能

Mollet 等人（2002）证明了 NPHP4 与 NPHP1（607100）的相互作用，表明这两种蛋白质参与共同的信号传导途径。

莫莱特等人（2005）证明 NPHP4 定位于极化上皮肾小管细胞的初级纤毛，特别是在基体，并与 α-微管蛋白相关（见 602529），表明肾囊素蛋白在纤毛功能中具有共同作用。然而，在分裂细胞的中心体以及极化细胞中靠近皮质肌节蛋白细胞骨架的位置也检测到了 NPHP4。在含有 NPHP4 的复合物中还检测到了蛋白 p130Cas（BCAR1; 602941）和 PTK2B（601212），证实了肾囊肿蛋白在细胞-细胞和细胞-基质粘附信号转导事件中的作用。莫莱特等人（2005）表明NPHP1和NPHP4属于位于肌节蛋白和微管结构中的多功能复合物，参与细胞-细胞和细胞-基质粘附信号传导以及细胞分裂。

通过酵母 2-杂交分析，Roepman 等人（2005）确定 NPHP4 与包含 C2 结构域的 RPGRIP1（605446）同工型相互作用。Ca（2+）螯合剂存在下的相互作用分析表明该结合是Ca（2+）孤立的。NPHP1 与含 C2 的 RPGRIP1 同工型在牛和小鼠视网膜中共定位。与 Senior-Loken 综合征 4（606996）相关的 NPHP4 突变和与 Leber 先天性黑蒙 6（605446）相关的 RPGRP1 突变破坏了这两种蛋白质之间的相互作用。

德洛斯等人（2009）表明，肾囊素 mRNA 表达在细胞极化过程中显着增加，MDCK 细胞中 shRNA 介导的 NPHP1 或 NPHP4 敲低导致在 3 维胶原基质中生长时延迟紧密连接（TJ）形成、异常纤毛形成和混乱的多腔结构。其中一些表型与报道的去除 TJ 蛋白 PALS1（MPP5; 606958）或 PAR3（PARD3; 606745）的细胞的表型相似。这些肾囊肿素和 PALS1 及其伙伴 PATJ（INADL; 603199）和 PAR6（PARD6A; 607484）之间的物理相互作用已得到证实，并且这些蛋白质部分共定位于人肾小管中。作者得出结论，肾囊肿素在上皮细胞组织中发挥重要作用，

威廉姆斯等人（2011）表明保守蛋白 Mks1（609883）、Mksr1（B9D1）、Mksr2（B9D2; 611951）、Tmem67（609884）、Rpgrip1l（610937）、Cc2d2a（612013）、Nphp1 和 Nphp4 在 C. ele 纤毛发生的早期阶段发挥作用甘斯。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。

▼ 分子遗传学

肾结核 4

Mollet 等人在映射至 1p36（NPHP4; 606966）的青少年肾结核患者中（2002）在 NPHP4 基因中发现了 5 个突变：3 个无义、1 个移码和 1 个错义（607215.0001-607215.0005）。无义突变和移码突变导致推定的截短蛋白质，而错义突变影响高度保守基序内的残基。由于 NPHP4 基因的原始测序存在错误，Mollet 等人（2002）发表了一个表格，其中包含修订后的突变名称。

奥托等人（2002）证明了青少年肾结核患者的 NPHP4 基因发生突变。

高级洛肯综合症 4

奥托等人（2002）在 Senior-Loken 综合征 4（SLSN4；606996）患者中鉴定出 NPHP4 基因（607215.0006-607215.0007）中的 2 个功能丧失突变，证明 NPHP4 和 SLSN4 是等位基因。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 肾痨 4
NPHP4、GLU790TER
在一个近亲家族中，Mollet 等人（2002）证明青少年肾结核（NPHP4; 606966）是由 NPHP4 基因外显子 18 中 2368G-T 颠换的纯合性引起的，导致 glu790 到 ter（E790X）取代。该突变最初发表为 GLU614TER（E614X）；更正后的编号出现在勘误表中。

.0002 肾痨 4
NPHP4，GLN793TER
在一个近亲家庭中，Mollet 等人（2002）证明青少年肾结核（NPHP4; 606966）与 NPHP4 基因外显子 18 中 2377C-T 转变的纯合性相关，导致 gln793 到 ter（Q793X）取代。该突变最初发表为 GLN617TER（Q617X）；更正后的编号出现在勘误表中。

.0003 肾结核 4
NPHP4，ARG682TER
在非近亲结婚家族中，Mollet 等人（2002）证明青少年肾结核（NPHP4; 606966）与 NPHP4 基因外显子 16 中 2044C-T 转变的杂合性相关，导致 arg682 到 ter（R682X）取代。该突变最初发表为 ARG506TER（R506X）；更正后的编号出现在勘误表中。

.0004 肾痨 4
NPHP4，PHE991SER
在一个近亲家庭中，Mollet 等人（2002）证明青少年肾结核（NPHP4; 606966）与 NPHP4 基因外显子 21 中 2972T-C 转变的纯合性相关，导致 phe991 到 Ser（F991S）取代。该突变最初发表为 PHE815SER（F815S）；更正后的编号出现在勘误表中。

.0005 肾痨 4
NPHP4，1-BP DEL，3272T
在非近亲结婚家族中，Mollet 等人（2002）证明青少年肾结核（NPHP4; 606966）与 NPHP4 基因外显子 23 中的 3272delT 突变有关，导致移码和提前终止（Val1091fsTer1121）。该突变以杂合状态存在；仅检测到母体突变。该突变最初发表为 2744delT；更正后的编号出现在勘误表中。

.0006 SENIOR-LOKEN 综合征 4
NPHP4，GLN779TER
3 名土耳其裔同胞患有 Senior-Loken 综合征 4（SLSN4；606996），Otto 等人（2002）证明了 NPHP4 基因中 gln779-to-ter（Q779X）突变的纯合性。波拉克等人（1983）和舒尔曼等人（2002）提供了有关这些患者的临床数据。他们分别在 28 岁、30 岁和 35 岁时患上终末期肾病（ESRD）。所有 3 人都有视网膜变化，提示患有先天性莱伯黑蒙（见 204000）。

.0007 高级锁定综合症 4
NPHP4，ARG658TER
在一个法国家庭中，Otto 等人（2002）发现 4 名 Senior-Loken 综合征 4 患者（SLSN4; 606996）的 NPHP4 基因中的 arg658-to-ter（R658X）突变是纯合子。这些患者分别在 6 岁、10 岁、17 岁和 22 岁时患上终末期肾病。Fillastre 等人报告了眼科数据（1976）。一名患者从 8 个月大起患有弱视和旋转性眼球震颤，视力严重受损；眼底镜检查显示视网膜脉络膜萎缩，周围有色素。两个人表现出异常的 ERG 结果，且幅度减小。