GIGAXONIN; GAN

GAN1

HGNC 批准的基因符号：GAN

细胞遗传学位置：16q23.2 基因组坐标（GRCh38）：16:81,314,961-81,390,808（来自 NCBI）

▼ 描述

GAN 是一种 E3 泛素连接酶，通过控制 SHH 结合的 PTCH（PTCH1; 601309）的降解来正向控制 SHH（600725）的诱导（Arribat et al., 2019）。

▼ 克隆和表达

在染色体 16q24 上巨大轴突神经病（GAN; 256850）定义的关键区域使用定位克隆方法，Bomont 等人（2000）分离出一种新型的、普遍表达的基因（GAN），编码一种他们命名为 gigaxonin 的蛋白质。Gigaxonin 包含一个 N 末端 BTB（广泛复合物、tramtrack 和 bric-a-brac）结构域，后跟 6 个 kelch 重复序列，预计将采用 β 螺旋桨形状。具有相似结构域组织的关系较远的蛋白质具有与细胞骨架相关的各种功能，这预示着 gigaxonin 是一种新颖且独特的细胞骨架蛋白。

阿里巴特等人（2019）克隆斑马鱼 gan，编码 609 个氨基酸的蛋白质，具有 N 端 BTB 结构域和 C 端 6-Kelch 重复结构域。斑马鱼 gan 与其人类直系同源物具有 78% 的氨基酸一致性。原位杂交和 RT-PCR 分析表明，斑马鱼 gan 从早期胚胎发生到幼年/成年阶段都普遍存在且持续表达，在眼睛、脊索、肌肉和心脏中富集。

▼ Mapping

Gross（2014）根据 GAN 序列（GenBank BC044840）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 GAN 基因对应到染色体 16q23.2。

▼ 基因功能

Bomont 和 Koenig（2003）表明，来自巨大轴突神经病患者的原代成纤维细胞中的波形蛋白（VIM; 193060）聚集在汇合和低血清条件下的长时间培养中表现出巨大的变化。虽然微丝和微管网络都没有受到波形蛋白不稳定的干扰，但聚集体非常接近微管组织中心。微管解聚诱导 GAN 成纤维细胞中波形蛋白总聚集。Bomont 和 Koenig（2003）提出，Gigaxonin 可能在细胞质中间丝和微管网络之间的串扰中发挥重要作用。

艾伦等人（2005）表明 gigaxonin 控制蛋白质降解，对于神经元功能和生存至关重要。他们提供的证据表明，Gigaxonin 通过其氨基末端 BTB 结构域与泛素激活酶 E1（314370）结合，而羧基末端 kelch 重复结构域直接与微管相关蛋白 1B（MAP1B；157129）的轻链（LC）相互作用。gigaxonin 的过度表达会导致 MAP1B-LC 的降解增强，这可以被蛋白酶体抑制剂拮抗。消除 gigaxonin 会导致 MAP1B-LC 在 GAN-null 神经元中大量积累。此外，艾伦等人（2005）表明，野生型皮质神经元中 MAP1B 的过度表达会导致 GAN 无效神经元的细胞死亡特征，而降低 MAP1B 水平可显着提高无效神经元的存活率。艾伦等人（2005）得出的结论是，他们的结果确定了 gigaxonin 是一种控制 MAP1B 轻链降解的泛素支架蛋白，并提供了对人类神经退行性疾病潜在分子机制的深入了解。

▼ 分子遗传学

巨型轴突神经病是一种严重的常染色体隐性遗传感觉神经神经病，影响周围神经和中枢神经系统，其特征是神经丝堆积，导致轴突节段性膨胀。神经病是神经丝所属的细胞骨架中间丝（IF）普遍紊乱的一部分，因为在这种疾病中已报道了多个组织特异性 IF 的异常聚集。在患有巨大轴突神经病的患者中，Bomont 等人（2000）鉴定了GAN基因中的错义、无义和移码突变（参见例如605379.0001-605379.0003）。博蒙特等人（2000）认为 GAN 可能代表其他神经丝网络发生改变的神经退行性疾病的一般病理靶标。

▼ 动物模型

阿里巴特等人（2019）发现 gan 控制脊髓中次级运动神经元的分化和初级运动神经元的轴突寻路，并促进斑马鱼的肌肉神经支配和体细胞发生。与 shh 抑制类似，斑马鱼的 gan 缺失导致严重的形态异常和运动受损，而 gan 缺失重现了这种表型。Shh 激活可以恢复 gan 耗尽的斑马鱼的神经元和肌肉发育缺陷。在人类、小鼠和斑马鱼系统中，SHH 信号在没有 GAN 的情况下无法正确激活，这表明 GAN 充当 SHH 通路的正调节因子。对小鼠细胞的进一步分析表明，Gan 通过与 Ptch 相互作用并以 Shh 依赖性方式靶向 Ptch 降解，对 Shh 通路发挥积极作用。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：.

0001 巨型轴突神经病 1
GAN，GLU486LYS
Bomont 等人（2000）在突尼斯和法国北部的一个家庭中发现了与巨轴突神经病（GAN1; 256850）相关的 GAN 基因的 glu486 到 lys（E486K）突变。他们得出的结论是，这些对应于不同的突变事件，因为突变影响 CpG 二核苷酸（CG 到 CA）并且相关的单倍型是不同的。

.0002 巨大轴突神经病 1
GAN，GLN483TER
Bomont 等人（2000）发现患有巨大轴突神经病（GAN1; 256850）的家庭成员的 GAN 基因无义突变（gln483 至 ter; Q483X）是纯合的。

.0003 巨大轴突神经病 1
GAN，1-BP INS，18A
Bomont 等人（2000）发现患有巨大轴突神经病（GAN1; 256850）的家族成员的 GAN 基因中出现移码（18insA）突变是纯合子。

.0004 巨大轴突神经病 1
GAN，ARG201TER
在一名患有巨大轴突神经病（GAN1；256850）的年轻患者中，Kuhlenbaumer 等人通过周围和中枢神经系统异常和毛发发现的特征进行临床诊断（2002）鉴定了 GAN 基因突变的复合杂合性：601C-T 突变导致 arg201-to-ter（R201X）替换，外显子 8 中的 1238C-T 突变导致 ile423-to-thr（I423T; 605379.0005）替换。患者的无症状父亲为R201X突变杂合子，其无症状母亲为I423T突变杂合子。

.0005 巨型轴突神经病 1
GAN，ILE423THR
用于讨论 Kuhlenbaumer 等人在患有巨型轴突神经病（GAN1; 256850）的患者中以复合杂合状态发现的 GAN 基因中的 ile423-to-thr（I423T）突变（2002），参见 605379.0004。

.0006 巨大轴突神经病 1
GAN，ARG138HIS
在患有由 Zemmouri 等人描述的巨大轴突神经病（GAN1；256850）的阿尔及利亚近亲血缘家庭的受影响成员中（2000），博蒙特等人（2000）鉴定了 GAN 基因外显子 3 中的纯合 413G-A 转变，导致 arg138 到 his（R138H）取代。没有患者出现头发异常。

.0007 巨大轴突神经病 1
GAN，ARG15SER
在 Ben Hamida 等人描述的患有巨大轴突神经病（GAN1；256850）的突尼斯近亲血缘家庭的受影响成员中（1990），博蒙特等人（2000）鉴定出 GAN 基因外显子 1 中的纯合 43C-A 颠换，导致蛋白质 BTB 结构域中的 arg15 到 Ser（R15S）取代。该家族的临床表现略有异常，没有毛发异常，并且先证者患有严重的感觉运动神经病。

.0008 巨大轴突神经病 1
GAN，ARG477TER
Tazir 等人在患有巨大轴突神经病（GAN1; 256850）的 4 个不相关的阿尔及利亚近亲家庭的受累成员中（2009）在 GAN 基因的外显子 9 中鉴定出纯合的 1429C-T 转变，导致 1 个 Kelch 结构域的 C 末端发生 arg477-to-ter（R477X）取代。表型是可变的。来自两个家庭的患者具有典型的表型，包括卷曲的红发、小脑性共济失调以及周围运动和感觉神经病变。另一个家庭的一名患者头发卷曲，伴有巴宾斯基征的痉挛性截瘫，面部双瘫，以及轻微的神经病和小脑性共济失调的临床症状。第四个家庭的病人患有先天性神经病，伴有智力低下，病情进展迅速而严重，但没有头发异常。

.0009 巨大轴突神经病 1
GAN，GLU169LYS
Tazir 等人发现，一名由近亲阿尔及利亚父母所生的男孩患有巨大轴突神经病（GAN1；256850）（2009）在 GAN 基因的外显子 3 中发现了纯合 505G-A 转换，导致 BTB 和 Kelch 结构域之间的结构域间区域发生 glu169 到 lys（E169K）的取代。该男孩在 3 岁时出现面部以及四肢远端和近端无力。他还患有身材矮小、足部和手部畸形、脊柱侧弯和感觉障碍。没有观察到智力低下、痉挛和头发卷曲。