SESTRIN 2; SESN2

SEST2
缺氧诱导基因 95；HI95

HGNC 批准的基因符号：SESN2

细胞遗传学定位：1p35.3 基因组坐标（GRCh38）：1:28,259,451-28,282,490（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Budanov 等人使用基于微阵列的分析（2002）鉴定出 SEST2（他们将其命名为 HI95）是在低氧条件下维持 16 小时的神经胶质瘤细胞系中上调的基因。全长 SEST2 cDNA 编码推导的 480 个氨基酸的蛋白质，预计该蛋白质是主要由 α 螺旋结构组成的紧凑球状结构域蛋白质。SEST2 有几个潜在的丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸磷酸化位点，其中大多数位于 α 螺旋内。Northern 印迹分析显示，在大多数检查的组织中，3.9 kb 的转录物以低至中等水平表达。cDNA 的体外翻译产生表观分子量约为 60 kD 的蛋白质。

皮特斯等人（2003）分析了 p53（191170）激活基因 26（PA26 或 sestrin-1；606103）的结构，并鉴定了一个新的 PA26 相关基因家族，他们将其称为 sestrin 家族，包含人类和小鼠中的 3 个密切相关的基因：PA26、SEST2 和 SEST3（607768）。

▼ 基因功能

除了观察培养的神经胶质瘤细胞缺氧后 SEST2 的上调外，Budanov 等人（2002）发现 SEST2 表达在 DNA 损伤或氧化应激后增加，但在高温或血清饥饿后不会增加。长时间缺氧或氧化应激诱导的 SEST2 似乎与 p53 激活无关，但 DNA 损伤（伽玛或紫外线照射，或多柔比星）后的 SEST2 诱导以 p53 依赖性方式发生。SEST2 的过度表达对许多培养的细胞类型具有毒性，并导致细胞凋亡或对实验损伤敏感。然而，SEST2 在乳腺癌细胞系中的过度表达可防止细胞凋亡。布达诺夫等人。

作为一种信号，过氧化氢通过过度氧化过氧化还原蛋白（Prxs）（代谢过氧化物的酶）来规避抗氧化防御。布达诺夫等人（2004）表明，sestrins（其表达受 p53 调节的蛋白质家族）是含有 cys-SO（2）H 的 Prxs 再生所必需的，从而重建抗氧化防火墙。Sestrins 含有一个与 AhpD 同源的预测氧化还原活性结构域，AhpD 是催化细菌过氧化还原蛋白 AhpC 还原的酶。纯化的 Hi95（sestrin-2）蛋白在体外支持三磷酸腺苷依赖性过度氧化的 PrxI 还原，表明与二硫键还原酶 AhpD 不同，sestrin 是半胱氨酸亚磺酰还原酶。

亮氨酸是一种蛋白氨基酸，也调节哺乳动物生理学的许多方面，很大程度上是通过激活 mTOR 复合物-1（mTORC1；参见 601231）蛋白激酶（一种主要的生长控制器）来调节。氨基酸通过 RAG 鸟苷三磷酸酶（RAG GTPases；参见 612194）向 mTORC1 发出信号。多种因素调节 RAG，包括 GATOR1 复合物（参见 607072），一种 GTP 酶激活蛋白；五聚体蛋白复合物 GATOR2（参见 615359），对 GATOR1 进行负调节；SESN2，一种抑制 mTORC1 信号传导的 GATOR2 相互作用蛋白。沃尔夫森等人（2016）发现亮氨酸（而非精氨酸）通过以 20 微摩尔的解离常数（即半最大激活 mTORC1 的亮氨酸浓度）与 SESN2 结合来破坏 SESN2-GATOR2 相互作用。SESN2 的亮氨酸结合能力是亮氨酸激活细胞中 mTORC1 所必需的。沃尔夫森等人（2016）得出结论，SESN2 是 mTORC1 通路的亮氨酸传感器。

▼ 生化特征

晶体结构

萨克斯顿等人（2016）提出了 SESN2 与亮氨酸复合物的 2.7 埃晶体结构。亮氨酸通过单个口袋结合，该口袋协调其带电官能团并赋予疏水侧链特异性。环包围亮氨酸并形成结合所需的盖锁机制。SESN2 中的结构引导突变降低了其对亮氨酸的亲和力，导致细胞中 mTORC1 激活所需的亮氨酸浓度随之增加。萨克斯顿等人（2016）得出的结论是，这些结果提供了 mTORC1 途径的氨基酸传感的结构机制。

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使用 FISH 进行绘图，Peeters 等人（2003）将人类 sestrin 基因 PA26、SEST2 和 SEST3（607768）分别定位到染色体 6q21、1p35.3 和 11q21。他们将小鼠 Pa26、Sest2 和 Sest3 基因分别定位到 4、9 和 10 号染色体上的同线区域。