淀粉样蛋白 β A4 前体蛋白结合，A 族，成员 1； APBA1

X11
X11-α
D9S411E
MUNC18-1-相互作用蛋白 1；MINT1
脊椎动物 LIN10 同源物；LIN10 LIN10，C. 线虫，A 的同系物；LIN10A

HGNC 批准的基因符号：APBA1

细胞遗传学位置：9q21.12 基因组坐标（GRCh38）：9:69,427,531-69,673,011（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在寻找 Friedreich 共济失调基因突变体（FRDA; 229300）的过程中，Fujita 等人（1991）描述了 D9S5 标记基因座周围的进化保守序列，该序列被证明与 Friedreich 共济失调有关。这被认为是 FRDA 的候选基因。杜克洛等人（1993）鉴定了包含这些保守序列的转录本。7-kb 转录物对应于指定为 X11 的基因，该基因沿与 D9S15 相反的方向延伸至少 80 kb。该基因在大脑（包括小脑）中表达，但在几种非神经元组织和细胞系中未检测到。成年小鼠脑切片的原位杂交显示小脑颗粒层有显着的表达。在脊髓中也发现了表达。cDNA 是部分序列（Okamoto 和 Sudhof，1997），包含一个编码 708 个氨基酸序列的开放解读码组，该序列与其他蛋白质没有显着相似性，但包含一个独特的、24 个残基的推定跨膜片段。根据这些发现，Duclos 等人（1993）认为这个“先锋”基因代表 FRDA 基因。Rodius 等人的进一步研究（1994）排除了 X11 作为 Friedreich 共济失调基因的候选者。Duclos 和 Koenig（1995）比较了人和小鼠 X11 的一级结构。Okamoto 和 Sudhof（1997）确定小鼠 X11 是人 MINT2（602712）的直系同源物，而不是人 X11（MINT1）的直系同源物。另一个基因，根据与 X11 所用的系统相同的系统，被命名为 X25，被证明是弗里德赖希共济失调的基因突变体。杜克洛等人（1993）认为这个“先锋”基因代表 FRDA 基因。Rodius 等人的进一步研究（1994）排除了 X11 作为 Friedreich 共济失调基因的候选者。Duclos 和 Koenig（1995）比较了人和小鼠 X11 的一级结构。Okamoto 和 Sudhof（1997）确定小鼠 X11 是人 MINT2（602712）的直系同源物，而不是人 X11（MINT1）的直系同源物。另一个基因，根据与 X11 所用的系统相同的系统，被命名为 X25，被证明是弗里德赖希共济失调的基因突变体。杜克洛等人（1993）认为这个“先锋”基因代表 FRDA 基因。Rodius 等人的进一步研究（1994）排除了 X11 作为 Friedreich 共济失调基因的候选者。Duclos 和 Koenig（1995）比较了人和小鼠 X11 的一级结构。Okamoto 和 Sudhof（1997）确定小鼠 X11 是人 MINT2（602712）的直系同源物，而不是人 X11（MINT1）的直系同源物。另一个基因，根据与 X11 所用的系统相同的系统，被命名为 X25，被证明是弗里德赖希共济失调的基因突变体。Okamoto 和 Sudhof（1997）确定小鼠 X11 是人 MINT2（602712）的直系同源物，而不是人 X11（MINT1）的直系同源物。另一个基因，根据与 X11 所用的系统相同的系统，被命名为 X25，被证明是弗里德赖希共济失调的基因突变体。Okamoto 和 Sudhof（1997）确定小鼠 X11 是人 MINT2（602712）的直系同源物，而不是人 X11（MINT1）的直系同源物。另一个基因，根据与 X11 所用的系统相同的系统，被命名为 X25，被证明是弗里德赖希共济失调的基因突变体。

通过寻找与 Munc18-1（602926）结合的蛋白质，Okamoto 和 Sudhof（1997）分离出了编码 Mint1 和 Mint2 的大鼠 cDNA。他们使用人类 MINT1 EST 确定了全长人类 MINT1 cDNA 序列（GenBank AF029106）。推导的 837 个氨基酸的 MINT1 蛋白包含一个与 Munc18-1 结合的 N 端结构域、一个与磷脂酰肌醇磷酸结合的中间磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域和 2 个 C 端 PDZ 结构域。大鼠 Mint1 蛋白主要是膜结合的，并与突触质膜共纯化，但它不是突触小泡的成分。作者认为，在大脑中，Mint1 是包含 Munc18-1 和突触融合蛋白-1（186590）的多聚复合物的一部分，该复合物可能充当突触小泡对接/融合的中间体。

Stricker 和 Huganir（2003）使用免疫染色分析表明，内源性 Apba1 和 Apba2 存在于大鼠大脑的树突和棘中。在培养的海马神经元中，Apba1 和 Apba2 定位于跨高尔基体网络。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据 APBA1 序列（GenBank AF029106）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 APBA1 基因对应到染色体 9q21.11-q21.12。

▼ 基因功能

跨膜淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）的异常加工导致纤维化 β-淀粉样肽（A-β）的产生量增加，被认为是阿尔茨海默病的关键代谢事件之一（104300）。A-β 产生的一种途径涉及膜结合 APP 重新内化到溶酶体中，在溶酶体中生成含有完整 A-β 的 APP。与许多细胞表面受体一样，APP 的 C 端胞质结构域包含一个 asn-pro-thr-tyr（NPTY）基序，可通过网格蛋白包被的凹坑介导重新内化（Chen 等人，1990）。该基序也已被证明是与磷酸酪氨酸结合/相互作用结构域（PTB）承载蛋白结合的共有序列（van der Geer 和 Pawson, 1995）。多个研究小组证明 APP 的胞质结构域可与 4 种人类 PTB 蛋白结合：X11、X11 样（APBA2; 602712）、Fe65（APBB1; 602709）和 Fe65 样（APBB2; 602710）。PTB 结构域蛋白被认为参与信号转导过程，并且 APP 与 4 种人类 PTB 蛋白的相互作用表明 APP 在此类信号传输机制中发挥作用。此外，当这 4 种蛋白与 APP 中的 YENPTY 基序相互作用时，这些 PTB 蛋白可能会调节 APP 的加工，从而调节 A-β 的形成。APP 与 4 种人类 PTB 蛋白的相互作用表明 APP 在此类信号处理机制中发挥着作用。此外，当这 4 种蛋白与 APP 中的 YENPTY 基序相互作用时，这些 PTB 蛋白可能会调节 APP 的加工，从而调节 A-β 的形成。APP 与 4 种人类 PTB 蛋白的相互作用表明 APP 在此类信号处理机制中发挥着作用。此外，当这 4 种蛋白与 APP 中的 YENPTY 基序相互作用时，这些 PTB 蛋白可能会调节 APP 的加工，从而调节 A-β 的形成。

布茨等人（1998）鉴定了大脑中 3 种蛋白质的复合物，该复合物具有将突触小泡胞吐作用与神经元细胞粘附耦合的潜力。这 3 种蛋白质是 CASK（300172），一种与膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）相关的蛋白质；Mint1（APBA1），一种假定的囊泡转移蛋白；和 Veli1（603380）、-2 和 -3，线虫 LIN7 的脊椎动物同源物。CASK、Mint1 和 Velis 形成紧密、耐盐的复合体。除其他模块外，所有这些蛋白质都包含 PDZ 结构域。布茨等人（1998）提出三方复合体充当参与突触小泡胞吐作用和突触连接的蛋白质组装的成核位点。

对含有 NMDA 受体 2B（NR2B 亚基；138252）的囊泡进行的实验表明，它们通过 KIF17（605037）（神经元树突中的神经元特异性分子运动）沿着微管转移。塞图等人（2000）证明选择性转运是通过 KIF17 尾部与 Lin10 的 PDZ 结构域直接相互作用来完成的，Lin10 是包括 Lin2（CASK）、Lin7（Veli1）和 NR2B 亚基的大型蛋白质复合物的组成部分。塞图等人（2000）得出的结论是，这种相互作用是对突触后末端可塑性至关重要的神经递质受体特有的，可能是突触可塑性和神经元形态发生的调节点。

Stricker 和 Huganir（2003）使用免疫沉淀和 Pull-down 测定表明，大鼠 Apba1 和 Apba2 直接与 AMPA 受体亚基 Glur1（GRIA1; 138248）和 Glur2（GRIA2; 138247）相互作用。

Lau 等人使用人脑 cDNA 表达文库的酵母 2 杂交分析以及转染 CHO 细胞的蛋白质下拉和免疫共沉淀分析（2010）表明 FSBP（616306）的 C 端区域与 X11-α 的 2 个 C 端 PDZ 结构域相互作用，但不单独与任一 PDZ 结构域相互作用。内源性 Fsbp 和 X11-α 也从原代大鼠皮质神经元的核裂解物中共免疫沉淀。X11-α 和 FSBP 的共表达导致 GSK3-β（605004）启动子报告基因构建体的抑制。X11-α 的 PDZ 结构域突变消除了 GSK3-β 抑制。

▼ 分子遗传学

Blanco 等人（1998）考虑了阿尔茨海默病的 APBA1、APBA2、APBB1 和 APBB2 候选基因。

▼ 历史

Jenkins 等人（1987, 1989）使用单链 β-淀粉样蛋白 cDNA 作为探针，对来自 3 名家族性阿尔茨海默病患者（来自 2 个不同家庭）的 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞进行原位染色体杂交。尽管在 21 号染色体上发现了较多的颗粒，但在 9 号染色体的 9q31-qter 区域发现了显着增加的颗粒数量。杂交序列的功能意义尚不清楚；因此，他们将这种蛋白质命名为“淀粉样βA4前体蛋白样1”。