FANCONI 贫血，补充组 D2； FANCD2

• FAD2
• 范可尼贫血，补充 D 组；FANCD；FACD
• FANCONI 全血细胞减少症，4 型；FA4

▼ 描述

范可尼贫血（FA） 是一种临床和遗传异质性疾病，会导致基因组不稳定。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变，表明 DNA 修复缺陷（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

美国和欧洲团体联合使用互补测定和免疫印迹，将来自 23 个家庭的 29 名范可尼贫血患者和另外 4 名无关患者分配到补充组 FA-D2（Kalb 等，2007）。这相当于各种数据集中登记的受 FA 影响的患者的 3% 至 6%。与国际范可尼贫血登记处的所有其他合并患者（FA-非 D2）相比，FA-D2 患者畸形常见，血液学表现出现更早且进展更快。

▼ 生化特征

Donahue 和 Campbell（2002） 发现来自互补组 A、C、D2 和 G 的 FA 患者的成纤维细胞对限制性内切酶电穿孔后限制性内切酶诱导的细胞死亡高度敏感。这些成纤维细胞还表现出质粒末端连接活性的效率降低。逆转录病毒介导的各 FA cDNA 表达后，恢复了正常的灵敏度和活性。

▼ 分子遗传学

Timmers 等人（2001） 通过分析来自 3 个不相关 FANCD 家族的细胞系（PD20、VU008 和 PD733），确定了 Fanconi 贫血的 D2 互补组。将克隆的 FANCD2 cDNA 逆转录病毒转导至 FANCD2 细胞中，导致丝裂霉素 C 敏感性的功能互补。然而，作者发现 FANCD 细胞系 HSC62 和 VU423 中突变的基因与 FANCD2 不同，并且不对应到 3 号染色体；他们将这个基因命名为FANCD1。

卡尔布等人（2007）对互补组 FA-D2 的 33 名患者进行了突变分析，结果表明有 66 个突变等位基因的预期数量，其中 34 个导致异常剪接模式。许多突变是反复出现的，并且具有种族关联和共享的等位基因单倍型。不存在双等位基因无效突变；在所有可用的患者细胞系中均观察到两种同种型的残留 FANCD2 蛋白。这些分析表明，与敲除小鼠模型不同，FA-D2 患者中并不存在 FANCD2 完全缺失，因为 FANCD2 突变的可行组合受到限制。尽管涉及亚等位基因突变，但患者临床上患有相对严重的 FA。

▼ 动物模型

刘等人（2003） 证明 Fancd2 缺陷的斑马鱼胚胎会出现与 FA 儿童相似的缺陷，包括体长缩短、小头畸形和小眼畸形，这是由于广泛的细胞凋亡造成的。发育缺陷和细胞凋亡增加可以通过注射人 FANCD2 或斑马鱼 Bcl2（151430） mRNA 或通过敲低 p53（191170） 来纠正，这表明在缺乏 Fancd2 的情况下，发育中的组织会自发地经历 p53 依赖性细胞凋亡。

为了研究 FA 途径的体内功能，Houghtaling 等人（2003） 创造了远端作用 FA 基因 Fancd2 有针对性缺失的小鼠。与人类 FA 患者和其他 FA 小鼠模型类似，Fancd2 突变小鼠表现出对 DNA 链间交联和生殖细胞损失的细胞敏感性。此外，在雄性减数分裂中还发现了染色体错配。然而，Fancd2 突变小鼠还表现出在其他近端 FA 基因破坏的小鼠中未观察到的表型。这些包括小眼症、围产期致死率和上皮癌，与携带 Brca2/Fancd1 亚形性突变的小鼠类似。Fancd2 null 和 Brca2/Fancd1 低效型小鼠之间的表型重叠被认为与同一途径中两种蛋白的共同功能一致，即调节基因组稳定性。

为了研究 FA 途径在 DNA 双链断裂（DSB） 修复中的作用，Houghtaling 等人（2005） 生成 Fancd2-null/Prkdc（600899）（sc/sc） 双突变小鼠。Prkdc（sc/sc） 突变小鼠具有非同源末端连接（NHEJ） 缺陷，并且对电离辐射（IR） 诱导的 DNA 损伤敏感。双突变体动物和原代细胞比任一单突变体对 IR 更敏感，表明 Fancd2 可能在不同于 NHEJ 的 DSB 修复途径中发挥作用。Fancd2-null/Prkdc（sc/sc）双突变细胞对限制性内切酶产生的DSB也更敏感。霍塔林等人（2005）表明Fancd2在DSB修复中的作用可能解释了FA细胞对辐射的中等敏感性以及FA细胞对通过DSB中间体修复的链间交联的敏感性。