耳齿状泪管综合症； LADD

拉德综合症
利维-霍利斯特综合症

▼ 描述

泪耳齿指综合征是一种多发性先天性异常疾病，主要影响泪腺和导管、唾液腺和导管、耳朵、牙齿和远端肢体节段（Rohmann 等人总结，2006）。

▼ 临床特征

Hollister 等人（1973）描述了一名墨西哥男子和他 8 个孩子中的 5 个（4 个女孩和 1 个男孩）患有类似的综合征，作者将其命名为泪耳齿指（LADD）综合征。泪道特征是泪点发育不全或发育不全，伴有鼻泪管阻塞。耳廓特征为杯状耳廓，伴有混合性听力缺陷。牙齿特征包括小而钉状的上颌侧切牙和轻度牙釉质发育不良。手指特征各不相同，但包括第五指斜指、拇指远端指骨重复、拇指三指骨和并指。

Levy（1967）描述了这种综合征的一个可能的散发病例。Hoyme 和 Kreutz（1985）描述了受影响的母女。她出生时，母亲的父亲已经39岁了。女儿患有双侧泪管瘘，母亲除了手指异常外还患有单侧桡骨发育不全。

汤普森等人（1985）描述了受影响的母子。他们建议将唾液和泪液分泌不足添加到表型特征中。母子两人的唾液都很少，只能用干粮喝水吞咽。正如Wiedemann和Drescher（1986）所指出的，唾液腺发育不全或发育不全会导致口干和严重龋齿的早发。

卡拉布罗等人（1987）描述了受影响的母女。这位 26 岁的母亲有发育不良的小耳朵，耳轮向下折叠，上侧切牙发育不全。拇指比正常人长，并因末端指骨分叉手术矫正而留下疤痕。17个月时，女儿出现双侧低位、杯状、小耳朵，右侧尺骨偏斜的拇指分叉，左侧呈V形指趾。牙齿萌出延迟。

Bamforth 和 Kaurah（1992）描述了一个家庭 3 代成员的这种疾病。除了已描述的鼻泪管堵塞等异常现象外，2 名叔叔和侄女还观察到先天性肾病导致新生儿期死亡。

弗兰坎内特等人（1994）描述了一个家庭 3 代 5 名成员的 LADD 综合征。当产前超声检查显示一名 17 周大的胎儿双侧桡骨发育不全时，该家族首次发现了这种疾病。妊娠被终止。病理检查显示严重的面部畸形，伴有前囟宽、前额高、间裂深、双侧耳廓发育不全和明显的下颌后缩。双侧拇指发育不全，双侧桡骨发育不全。放射线检查还显示胸壁异常，肋骨成角和坐骨发育不全。这位母亲在童年早期曾因泪道阻塞而接受过手术。12岁时，她接受了正畸治疗并拔除12颗“发育不良”的牙齿。检查时，她的耳朵圆且突出，听力图显示右传导性耳聋。右第一和第二脚趾有皮肤并指。先前出生的儿子在妊娠 35 周时早产，并表现出多种畸形：右手拇指发育不全（浮拇指）、第二和第三脚趾双侧皮肤并指、第四和第五脚趾双侧斜指。还注意到尿道下裂。他被发现患有复杂的肺部畸形，伴有右侧膈肌麻痹（母亲也以无症状形式出现）；左肺脉管系统发育不全，无支气管异常，左肺动脉轻度发育不全，超声心动图显示室间隔动脉瘤。他患有慢性结膜炎，不流泪，耳朵小而突出，没有小叶，鼻翼发育不全，鼻中隔突出。外祖母今年54，4岁时曾因泪道阻塞接受过手术。多年来，她一直患有耳聋，听力测试显示她患有混合性感音神经性丧失。左前臂发育不全，拇指和食指无法弯曲。由于牙齿质量不好，她的牙齿在40岁之前就全部被拔掉了。X 线检查显示左侧桡尺骨连接。母亲的一个兄弟在婴儿期曾患有泪管阻塞，需要进行手术。暂无更多信息。该家族说明了这种综合征表现的巨大变异性以及遗传咨询中需要谨慎的必要性。弗兰坎内特等人。

科尔特斯等人（2005）指出，所报告的 35 例 LADD 综合征病例中，大多数都有眼部受累。特别是，71％的人表现出泪腺发育不全或发育不全、泪点或泪小管发育不全或发育不全，64％的人表现出泪液缺乏、复发性或慢性结膜炎、干燥性角结膜炎以及与潜在泪腺发育不全相关的角膜溃疡。他们描述了一对患有 LADD 综合征的母女，她们患有角膜缘干细胞缺陷和角膜敏感性障碍（感觉减退）。两名患者的视力均出现部分下降。

罗曼等人（2006）检查了 5 个大型 LADD 家族和 1 个散发病例，这些病例表现出广泛的典型临床症状，甚至在一个家族内也有不同的表达。鼻泪管、泪点发育不全、闭锁、发育不全导致患者频繁结膜炎，腮腺、颌下腺发育不全或发育不全等唾液腺异常导致口干症和早发性龋齿。经常观察到牙缺失和小牙。外耳异常包括杯形、小且位置低的耳朵，超过 50% 的病例发现感音神经性、传导性或混合型听力损失。肢体缺陷最常涉及拇指，范围从完全发育不全到发育不全、指趾化、三指骨和重复拇指。手指或脚趾的轻度并指以及下肢异常的发生率较低。受影响的个体均没有身材矮小或颅缝早闭。

塔莱比等人（2017）描述了伊朗近亲家庭中一对患有 LADD 综合征的母子。两名患者的鼻泪管和泪点发育不全、闭锁和发育不全导致结膜炎。儿子还患有牙齿发育不全和小牙缺失。外耳异常包括小杯形耳朵，两名患者均患有双侧严重的感音神经性听力损失。肢体缺陷涉及拇指，范围从完全发育不全到发育不全、指趾化和重复拇指。还存在脚趾或手指的轻度并指以及下肢异常。母亲的兄弟被诊断患有 LADD 综合征，但无法参加研究。

▼

Rohmann 等人利用 3 个 LADD 家族中 12 名受影响成员和 10 名未受影响成员的 DNA 进行连锁分析，进行了绘图（2006）获得了 10q26 染色体上包含 FGFR2 基因（176943）的区域的组合最大参数 lod 得分为 3.61，其中发现了致病突变。在受影响个体中检测到 FGFR3（134934）和 FGF10（602115）基因突变，将额外的 LADD 基因座分别放置在染色体 4p16.3 和 5p13-p12 上。

▼ 分子遗传学

罗曼等人（2006）对 FGFR2 基因（176943）的 24 个编码和非编码外显子进行了测序，该基因定位在 LADD 综合征定义的 10q26 关键区域内，并在所研究的 3 个家庭中每个受影响的家庭成员中检测到杂合突变。在一个荷兰家庭中，他们发现所有 5 名受影响成员的外显子 16 存在错义突变杂合性（A648T；176943.0035）。在一个英国 LADD 家族中也发现了同样的杂合突变。罗曼等人（2006）得出结论，A648T 突变可能在两个家族中孤立出现，因为它们没有共同的创始人单倍型。在另一个家族中，发现 FGFR2 外显子 16 杂合 3-bp 缺失（176943.0036）。在 LADD 综合征的新生突变病例中，他们发现了 A628T 错义突变（176943.0037）的杂合性。在一个来自土耳其的 LADD 家庭中，罗曼等人（2006）检测到 FGFR3 基因中的突变，预测保守 TK1 结构域中的 D513N 氨基酸取代（134934.0028）。在一个土耳其裔德国家庭中，罗曼等人（2006）发现 LADD 综合征与编码成纤维细胞生长因子 10（FGF10）的基因中的错义突变有关（602115.0003）。

米伦斯基等人（2006）在一位患有泪腺和唾液腺发育不全（ALSG）的母亲及其患有 LADD 综合征的女儿中发现了 FGF10 基因（602115.0005）的杂合突变。该家族的研究结果表明 ALSG 和 LADD 综合征是等位基因疾病，属于相同表型谱的一部分。作者认为，修饰基因（可能包括 FGFR2）的差异可能解释了母亲的 ALSG 表型较轻，而女儿的 LADD 综合征表型则较轻。另一个患有 LADD 综合征的无关女孩的 FGF10 基因（602115.0004）存在从头杂合突变。

Talebi 等人在伊朗近亲家庭中一对患有 LADD 综合征的母子中（2017）鉴定了 FGFR3 基因中错义突变（D628N; 134934.0038）的杂合性。